抗栓素粉針劑的制備及其在小鼠體內(nèi)分布的研究.pdf

1、抗栓素是中藥木蘭科植物八角茴香(IlliciumverumHook.fil)中提取的有效成分莽草酸的衍生物，藥效學(xué)研究表明抗栓素抗實(shí)驗(yàn)性血栓的形成和改善腦缺血造成的損傷方面具有良好的作用，且對(duì)正常機(jī)體凝血系統(tǒng)無影響。關(guān)于抗栓素的已有研究表明其具有良好的開發(fā)前景。 本課題在已有制劑學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)研究的基礎(chǔ)上，通過對(duì)抗栓素在pH值0～5范圍內(nèi)的穩(wěn)定性進(jìn)行系統(tǒng)研究，進(jìn)一步明確了抗栓素的理化性質(zhì)，并探討了影響其穩(wěn)定性的因素及機(jī)理；選擇適

2、當(dāng)?shù)妮o料，對(duì)抗栓素粉針劑的制備工藝進(jìn)行篩選，建立了抗栓素粉針劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；考察了抗栓素在小鼠體內(nèi)的組織分布行為，了解其在體內(nèi)分布的范圍，對(duì)藥物的安全性評(píng)價(jià)提供依據(jù)。 (1)在穩(wěn)定性研究過程中，以抗栓素含量為指標(biāo)，采用室溫留樣及加速實(shí)驗(yàn)的方法測(cè)定了抗栓素在不同pH值條件下的穩(wěn)定性。采用緩沖鹽濃度外推法測(cè)定pH值3～5條件下消除緩沖劑影響的水解速率常數(shù)，并繪制了此范圍內(nèi)的pH-水解速率曲線圖，比較緩沖劑濃度對(duì)其穩(wěn)定性的影響。

3、 (2)在抗栓素粉針劑的制劑工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中，以抗栓素的穩(wěn)定性、滲透壓等為考察指標(biāo)對(duì)粉針劑的pH值、輔料進(jìn)行篩選，確定了粉針劑的pH值范圍、緩沖鹽濃度，篩選出了pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑；采用紫外光譜法、薄層層析法對(duì)抗栓素粉針劑中抗栓素進(jìn)行定性鑒別；采用高效液相色譜法對(duì)抗栓素粉針劑中的抗栓素的含量進(jìn)行測(cè)定，確定含量的限度，研究包括測(cè)定條件的確定、標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立、精密度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、回收率等實(shí)驗(yàn)；結(jié)果表明空白無干擾，方法穩(wěn)定、準(zhǔn)確性

4、高、特異性強(qiáng)、重現(xiàn)性好，可以很好的控制藥物的質(zhì)量。對(duì)成品進(jìn)行初步的穩(wěn)定性考察，以抗栓素含量、pH值、澄明度為考察指標(biāo)，研究注射用抗栓素樣品與生理鹽水及5％葡萄糖注射液配伍的穩(wěn)定性。 (3)采用高效液相色譜法建立抗栓素在小鼠血漿及組織樣品中含量測(cè)定的方法；通過測(cè)定小鼠尾靜脈注射抗栓素粉針劑后不同時(shí)間點(diǎn)血漿中及組織中抗栓素藥物的濃度，測(cè)得的數(shù)據(jù)采用DAS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)算并分析抗栓素在小鼠體內(nèi)分布的行為。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：

5、 (1)pH值是影響抗栓素穩(wěn)定性的重要因素?？顾ㄋ卦趐H值0～5范圍內(nèi)極易分解，隨著溶液pH值降低，分解愈加嚴(yán)重，相同pH值的不同濃度緩沖鹽溶液中，分解隨緩沖鹽濃度增加而愈加嚴(yán)重。85℃、70℃的條件下，pH值為4時(shí)增加緩沖鹽濃度對(duì)水解速率有顯著影響；55℃、40℃的條件下，pH值為3時(shí)增加緩沖鹽濃度對(duì)水解速率有顯著影響。通過降解產(chǎn)物的分析推測(cè)，抗栓素在酸性條件下水解的機(jī)理有可能是：抗栓素的環(huán)在酸性條件下水解開環(huán)成為莽草酸。

6、 (2)采用確定的工藝制備了三批中試樣品，結(jié)果表明工藝參數(shù)穩(wěn)定，制備的粉針劑符合要求。建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，定性與定量的方法穩(wěn)定，特異性強(qiáng)，重現(xiàn)性好，可以較好的控制抗栓素粉針劑的質(zhì)量。 (3)小鼠尾靜脈給藥抗栓素200mg·kg-1后，該藥可很快在體內(nèi)分布，大多數(shù)組織在5min即達(dá)到較高濃度；抗栓素在小鼠體內(nèi)AUC的大小順序?yàn)檠灸I＞肺＞胃＞肝＞腸，說明該藥物在體內(nèi)分布較廣，但主要在血液中，這可能與該藥物對(duì)血液循環(huán)系統(tǒng)作用有關(guān)；藥物在

7、心、肝、脾、肺、腎中的清除與血中的清除行為基本一致。在胃、腸、肌肉、脂肪中的消除行為基本一致，但與血中的消除存在一定差異，在90min出現(xiàn)一個(gè)峰，藥物可能在這些組織中存在一定的蓄積，但最終可以消除；給藥后20min后，大部分組織中藥物濃度大幅下降，說明藥物代謝較快，可能是轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物。 通過實(shí)驗(yàn)研究表明：抗栓素粉針劑制備工藝穩(wěn)定，制備的粉針劑符合要求；定性與定量方法穩(wěn)定，特異性強(qiáng)，重現(xiàn)性好，可以很好的控制制劑的質(zhì)量；藥物的穩(wěn)定