S100A在動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊去穩(wěn)定性中的致病機(jī)制及其對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛患者預(yù)后的影響.pdf

1、研究背景和目的：
　　 動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是一種慢性、進(jìn)行性的、炎性相關(guān)的動(dòng)脈疾病，主要累及大、中彈力動(dòng)脈，它是以脂質(zhì)沉積、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、平滑肌細(xì)胞遷移、細(xì)胞外基質(zhì)降解為主要特征的。其致病機(jī)理目前尚不明確，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是以血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙為始發(fā)事件，進(jìn)展到由一系列的炎性細(xì)胞因子（IL-1β，TNF-α，MCP-1，IL-8，ICAM-1，VCAM-1等），基質(zhì)蛋白酶(M

2、MPs，Tryptase/Chymase，Serine proteinases plasminogen activator and plasminogen，Cathepsins，ADAMTSs等)參與，并伴有細(xì)胞增生的慢性血管炎癥。急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化轉(zhuǎn)歸的終末期表現(xiàn)。多項(xiàng)研究表明，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈管腔急劇縮窄或者完全閉塞，這是不穩(wěn)

3、定型心絞痛，急性心肌梗死以及心源性猝死的主要病理生理機(jī)制。
　　 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病灶內(nèi)的巨噬細(xì)胞成分決定著動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，決定粥樣斑塊的穩(wěn)定性，并與血栓并發(fā)癥密切相關(guān)。四個(gè)緊密連接但又相互獨(dú)立的過程控制著粥樣硬化斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞成分的變化，分別是:化學(xué)趨化，粘附，遷移和分化，凋亡（泡沫細(xì)胞）。國(guó)內(nèi)外大量資料表明，化學(xué)趨化因子(MCP-1，IL-8等)以及粘附分子（ICAM-1，VCAM-1等）在內(nèi)皮細(xì)胞或者其他動(dòng)脈粥樣硬化

4、相關(guān)細(xì)胞的表達(dá)上調(diào)，對(duì)于粥樣硬化的進(jìn)展以及斑塊的去穩(wěn)定性都有著較為深遠(yuǎn)的影響。
　　 基質(zhì)蛋白酶參與了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的全過程。大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶，如金屬基質(zhì)蛋白酶類(MMPs)、組織蛋白酶類(CathepsinK，S，L)、絲氨酸蛋白酶纖溶酶原激活物和纖溶酶原(Serine proteinase plasminogen activator and plasminogen)等在動(dòng)脈粥樣硬化平滑的增生遷移以及

5、不穩(wěn)定斑塊纖維帽基質(zhì)細(xì)胞外成分的降解過程中都扮演著重要角色，它們的作用已毋庸質(zhì)疑。近年來，新型的金屬基質(zhì)蛋白酶ADAMTS家族又一次吸引了人們的注意力。ADAMTS蛋白酶是一類分泌型金屬蛋白酶，有著廣泛的作用底物。先前的實(shí)驗(yàn)表明，ADAMTS4可能通過降解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽內(nèi)的Versican成分誘使斑塊破裂，并可作為斑塊不穩(wěn)定的臨床標(biāo)記物。但ADAMTS4在動(dòng)脈粥樣硬化過程中的具體作用及其潛在的分子調(diào)控機(jī)制目前尚不明確。
　

6、　 他汀類藥物(HMG-CoA還原酶抑制劑，Statins)目前已被廣泛的應(yīng)用于降低升高的脂質(zhì)水平和心血管危險(xiǎn)度。近年來大量證據(jù)表明，除去為大家所熟知的明確的降低膽固醇的作用之外，他汀類藥物至少還可以通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能，下調(diào)粘附分子和化學(xué)趨化因表達(dá)，對(duì)抗氧化應(yīng)激等機(jī)制，使心血管病患者獲益。他汀類藥物獨(dú)立于降低膽固醇的作用之外，在穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化斑塊方面的多效性，使得它在冠心病的短期治療（不穩(wěn)定心絞痛，急性心肌梗死）以及長(zhǎng)

7、期治療（慢性穩(wěn)定性冠心?。┲委煯?dāng)中均占有一席之地。我們相信，隨著研究的不斷深入，他汀類藥物在抗動(dòng)脈粥樣硬化方面將會(huì)有更多的作用被發(fā)現(xiàn)，更多的效應(yīng)通路會(huì)被闡明。
　　 不穩(wěn)定型心絞痛（Unstable angina pectoris，UAP）是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)定性最常見的臨床表現(xiàn)類型。據(jù)統(tǒng)計(jì)，不穩(wěn)定心絞痛患者一年內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死的概率達(dá)12-13％，死亡率更高達(dá)3-18％。因此，加強(qiáng)對(duì)不穩(wěn)定心絞痛患者監(jiān)控和治療，對(duì)預(yù)防急性心

8、肌梗死發(fā)生，降低死亡率有著重要意義。所以，尋找一種安全、簡(jiǎn)單，方便，無創(chuàng)，有效的監(jiān)控手段或者生物學(xué)指標(biāo)對(duì)心血管醫(yī)生來說是目前的首要任務(wù)。
　　 S100A4屬于鈣結(jié)合蛋白S100家族，最先發(fā)現(xiàn)于小鼠腎上腺癌細(xì)胞中，后證實(shí)，S100A4在多種腫瘤組織中高表達(dá)，并與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)、惡性程度、TMN分期等密切相關(guān)，并可作為評(píng)價(jià)腫瘤預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。S100A4可在幾乎所有的細(xì)胞類型中表達(dá)，在發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)功能的同時(shí)，又可以共

9、價(jià)結(jié)合二聚體的形式分泌的細(xì)胞外，發(fā)揮細(xì)胞外功能。除惡性腫瘤相關(guān)外，現(xiàn)有的動(dòng)物和臨床資料表明，S100A4還可能參與了一系列炎性相關(guān)疾病的病理生理過程，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)，牛皮癬（Psoriasis），炎性腸病（Inflammatory bowel disease，IBS），特發(fā)性炎性肌病(Idiopathic inflammatory myopathy，IIM)等。最近，研究者在同樣為炎性失

10、調(diào)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及冠脈血運(yùn)重建術(shù)后再狹窄的病灶中發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)S100A4。一項(xiàng)最新的研究結(jié)果顯示，在冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊中S100A4表達(dá)也明顯上調(diào)，這提示S100A4可能也與斑塊的去穩(wěn)定性有關(guān)。
　　 鑒于炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊去穩(wěn)定性的密切關(guān)系，我們提出了一個(gè)很誘人的假設(shè):S100A4參與了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的過程，并可能代表一種新的斑塊去穩(wěn)定性的機(jī)制，促使斑塊破裂，誘發(fā)急性心臟事件。為了驗(yàn)證這個(gè)的假設(shè)，我們采

11、用了臨床和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)方法，并著重觀察其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中化學(xué)趨化因子(MCP-1，IL-8)和粘附分子(ICAM-1，VCAM-1)以及單核/巨噬細(xì)胞中新型金屬基質(zhì)蛋白酶MMP-9和ADAMTS4的調(diào)控作用。同時(shí)，我們以活體和體外研究相結(jié)合的方式研究了他汀類藥物對(duì)于S100A4釋放的調(diào)控作用。最后，我們?cè)u(píng)價(jià)了外周血S100A4水平對(duì)于UAP患者短期主要心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。
　　 方法：
　　 1.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性

12、心臟病患者外周血S100A4水平檢測(cè)
　　 選取因懷疑為CAD而入院行擇期CAG手術(shù)的患者78人。所有患者術(shù)前股動(dòng)脈取血，ELISA方法分別檢測(cè)外周血S100A4，hs-CRP和ADAMTS4濃度水平。根據(jù)CAG結(jié)果，將病人分為造影CAD組和對(duì)照組，分別比較兩組患者外周血S100A4，hs-CRP和ADAMTS4濃度水平，并利用二元多因素logistic回歸分析尋找與造影CAD獨(dú)立相關(guān)的因素。另外，我們還入選了經(jīng)CAG證實(shí)的CA

13、D患者91例，其中UAP59例，SAP32例。健康對(duì)照組為30例年齡和性別相匹配的健康成年人，所有患者均于入院后即刻肘靜脈無菌取血，ELISA方法分別檢測(cè)外周血S100A4和hs-CRP濃度水平。ROC曲線用于分析和比較S100A4和hs-CRP水平診斷UAP的效能。以患者CAG為結(jié)果為基礎(chǔ)，根據(jù)病人的臨床癥狀和心電圖所見確定罪犯血管，并按照Ambrose's分類法將脈罪犯血管病變的斑塊分為簡(jiǎn)單病變和復(fù)雜病變，分別比較罪犯病變斑塊形態(tài)為

14、簡(jiǎn)單病變和復(fù)雜病變的SAP和UAP患者的外周血S100A4水平，并利用二元多因素logistic回歸分析尋找與CAG復(fù)雜病變獨(dú)立相關(guān)的因素。
　　 2.動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中S100A4的表達(dá)和釋放
　　 連續(xù)隨機(jī)入選入院行頸總動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的病人10例，根據(jù)病人在手術(shù)之前的6個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生過同側(cè)中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作以及短暫性黑蒙等腦血管癥狀將他們分為有癥狀頸總動(dòng)脈斑塊組合無癥狀行頸總動(dòng)脈斑塊組。通過頸總動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)獲得

15、的斑塊組織速凍于液氮中，Trizol提取總RNA，半定量RT-PCR擴(kuò)增S100A4與CD68基因，以管家基因GADPH作為內(nèi)參照。另外，入選以穩(wěn)定心絞痛入院行PCI手術(shù)患者6例，分別于PCI手術(shù)之前，手術(shù)后2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)以及24小時(shí)取血。ELISA方法測(cè)定血樣S100A4水平變化。
　　 3.S100A4的炎性調(diào)控
　　 將THP-1細(xì)胞以5x105個(gè)/ml密度接種于24孔板中，暴露于終濃度為160nmol/m

16、l的PMA中，72小時(shí)后換液。RT-PCR以及Western-blot方法檢測(cè)THP-1細(xì)胞分化前后S100A4mRNA以及蛋白表達(dá)水平的變化。同時(shí)，向分離自UAP(n=9)，SAP(n=9)以及健康成年人(n=9)的外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)中分別加入oxLDL(20ng/ml)或者IL-1β(10ng/ml)，孵育24小時(shí)后，取無細(xì)胞上清，ELISA法測(cè)定S100A4濃度。另外，分別應(yīng)用oxLDL(20ng/ml)或者IL-1β

17、(10ng/ml)單獨(dú)或者共同刺激THP-1巨噬細(xì)胞以及HUEVCs，24小時(shí)后取細(xì)胞上清液，ELISA法測(cè)定S100A4濃度。
　　 4.S100A4的生物學(xué)效應(yīng)
　　 分別以不同的rhS100A4濃度（空白，100ng/ml，500ng/ml，1000ng/ml和2000ng/ml）刺激THP-1巨噬細(xì)胞6小時(shí)和18小時(shí)，取細(xì)胞上清。在另外單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中，THP-1巨噬細(xì)胞以PTDC(終濃度10umol/l)預(yù)處理30

18、分鐘，然后再加入終濃度為1000ng/ml的rhS100A4刺激24小時(shí)，取細(xì)胞上清。分別以ELISA法檢測(cè)各組細(xì)胞上清液中MMP-9和ADAMTS4濃度。分別以不同的rhS100A4濃度（空白，100ng/ml，500ng/ml，1000ng/ml和2000ng/ml）刺激HUEVCs6小時(shí)和24小時(shí)，戊二醛固定內(nèi)皮細(xì)胞，細(xì)胞ELISA法檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞表面ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)（6小時(shí)），ELISA法檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)上清液中MCP

19、-1和IL-8濃度（24小時(shí)）。在Transwell實(shí)驗(yàn)中，上室中加入密度為2×105個(gè)/ml的THP-1單核細(xì)胞，下室中分別加入濃度遞增的rhS100A4（空白，100ng/ml，500ng/ml，1000ng/ml和2000ng/ml），細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)37℃，5％CO2孵育30分鐘，取出小室，棄去上室培養(yǎng)基，4％多聚甲醛固定，蘇木素染色后，光學(xué)顯微鏡下隨機(jī)選取5個(gè)高倍鏡視野計(jì)數(shù)。另外，在單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中，個(gè)別實(shí)驗(yàn)組在下室中預(yù)先加入S100

20、A4中和抗體（終濃度20ug/ml），然后再加入終濃度為1000ng/ml的rhS100A4，細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)37℃，5％CO2孵育30分鐘，按照上述步驟染色計(jì)數(shù)。
　　 5.他汀類藥物對(duì)于S100A4水平的影響
　　 選取經(jīng)CAG證實(shí)為冠心病，但之前沒有接受過他汀類藥物治療的病人36例，其中UAP20例，SAP16例，所有患者簽訂知情同意書后開始阿托伐他汀(20mg/d)治療，分別于治療開始前和治療開始后1個(gè)月時(shí)空腹肘靜脈

21、取血，檢測(cè)血脂以及S100A4水平。在體外實(shí)驗(yàn)中，為了盡可能準(zhǔn)確的模擬動(dòng)脈粥樣硬化條件下的真實(shí)的病理生理情況，HUEVCs和THP-1巨噬細(xì)胞分別用oxLDL（20ng/ml）刺激24小時(shí)，更換無血清培養(yǎng)基，然后再次加入終濃度為20ng/ml的IL-1β(10ng/ml)刺激24小時(shí)，其中他汀組在加入IL-1β之前，預(yù)先加入終濃度為10μmol/l的鄰羥基阿托伐他汀孵育2小時(shí)。ELISA法測(cè)定上清中S100A4含量。在另外單獨(dú)的試驗(yàn)中，

22、HUEVCs和THP-1巨噬細(xì)胞分別加入鄰羥基阿托伐他?。?0μmol/l）預(yù)處理2小時(shí)，然后再加入IL-1β(10ng/ml)刺激，分別于6小時(shí)和24小時(shí)收取細(xì)胞，Real-timePCR和Western-blot法比較S100A4在mRNA和蛋白水平的變化。
　　 6.外周血S100A4對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值
　　 連續(xù)隨機(jī)入選不穩(wěn)定心絞痛患者59人，隨訪終點(diǎn)為:(1)心源性死亡(2)非致命性心肌梗

23、死(3)再發(fā)需要入院治療的不穩(wěn)定心絞痛。鑒于該隨訪隊(duì)列病人的數(shù)量，我們進(jìn)一步根據(jù)隨訪病人的外周血S100A4水平的四分位間距將病人分為四組，比較四組6個(gè)月心血管事件發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度。同時(shí)，應(yīng)用二元多因素logistic回歸分析確定與UAP患者隨訪期間主要心血管不良事件(MACE)的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)的因素。
　　 結(jié)果：
　　 1.經(jīng)CAG正常的患者相比較，經(jīng)CAG證實(shí)的慢性穩(wěn)定性心絞痛（chronicstableangina

24、，CAS）患者血清S100A4濃度明顯升高(436.5±151.0vs76.6±28.1，P＜0.001)。與之相似的，造影CAD患者的外周血hs-CRP和ADAMTS4水平也均明顯高于CAG正常的患者（hs-CRP:2.86±2.42vs1.40±0.80，P=0.005;ADAMTS4:72.25±15.64vs40.65±7.12,P＜0.001）。同時(shí)，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，外周血S100A4和ADAMTS4水平分別

25、于與造影CAD獨(dú)立相關(guān)(S100A4:OR=1.020，95％CI=1.005-1.035，P=0.009;ADAMTS4:OR=1.137，95％CI=1.002-1.291，P=0.047)。在另外的臨床觀察中，我們發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比較，UAP和SAP組，血清S100A4水平均明顯升高，尤其以UAP最為明顯（UAP:346.2±106.30ng/ml;SAP:565.0±128.1ng/ml;健康對(duì)照組:99.0±44.7ng/

26、ml，P＜0.01）。在UAP患者中，血清S100A4水平與ADAMTS4和hs-CRP水平呈正相關(guān)(r=0.473，P=0.001)。在UAP患者中，S100A4水平在復(fù)雜病變組顯著高于簡(jiǎn)單病變組（445.01±99.06ng/mlvs596.30±117.94ng/ml，P＜0.001），而在SAP患者中，S100A4水平在復(fù)雜病變組也趨向于升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。二元多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，無論在CAD患者還是在UA

27、P患者中，S100A4水平均與復(fù)雜病變獨(dú)立相關(guān)(CAD:OR=1.009,95％CI=1.001-1.017,P=0.031;UAP:OR=1.010,95％CI=1.001-1.019,P=0.028)。
　　 2.與無癥狀組的頸總動(dòng)脈斑塊相比，S100A4mRNA表達(dá)水平在有癥狀組中顯著升高(P=0.0047)。Pearson相關(guān)性分析顯示，在所有頸總動(dòng)脈斑塊中S100A4mRNA表達(dá)水平與CD68mRNA表達(dá)水平程正相關(guān)(

28、r=0.66，P=0.038)。在接受PCI治療的SAP患者中，血清S100A4的水平在PCI術(shù)后逐漸升高，在術(shù)后第2小時(shí)達(dá)峰，后緩慢下降，至術(shù)后24小時(shí)恢復(fù)至術(shù)前水平。
　　 3.THP-1細(xì)胞分化成為巨噬細(xì)胞后，S100A4mRNA以及蛋白的表達(dá)水平明顯上調(diào)(P＜0.001，P＜0.05)。oxLDL和IL-1β能夠較為明顯的誘導(dǎo)S100A4的釋放，這種作用在分離自UAP病人的PMBCs中最為明顯。在THP-1巨噬細(xì)胞中，I

29、L-1β和oxLDL也能夠顯著的誘導(dǎo)S100A4的釋放（35.39±3.02ng/mlvs65.70±3.35ng/mlvs55.36±4.99ng/ml，P＜0.001），并且二者具有疊加效應(yīng)（91.24±6.42ng/ml，P=0.002）。然而，在HUEVCs中，IL-1β和oxLDL單獨(dú)刺激對(duì)于細(xì)胞上清液中S100A4濃度影響不大（17.70±1.39ng/ml，19.75±1.12ng/ml，19.58±0.97ng/ml，P

30、=0.137），但當(dāng)二者共同刺激HUEVCs后，S100A4的濃度顯著升高近2倍（36.15±3.77ng/ml，P＜0.001）。
　　 4.在THP-1巨噬細(xì)胞中，隨著rhS100A4刺激濃度的逐漸升高，細(xì)胞上清中MMP-9的濃度水平也逐漸升高，并且這種效應(yīng)以刺激18小時(shí)時(shí)最為顯著。rhS100A4誘導(dǎo)的THP-1巨噬細(xì)胞上清中ADAMTS4的釋放也表現(xiàn)為類似的趨勢(shì)。NF-(k)B抑制劑PTDC（10umol/l）能夠有效的

31、抑制甚至完全消除rhS100A4誘導(dǎo)的THP-1巨噬細(xì)胞上清中MMP-9和ADAMTS4的分泌(P值均小于0.05)。應(yīng)用不同濃度的rhS100A4刺激HUEVCs，細(xì)胞上清中MCP-1的濃度水平隨著rhS100A4濃度的升高而升高。同樣的，HUEVCs中IL-8的分泌也具有rhS100A4濃度的依賴性。Transwell實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，不同濃度的（從100ng/ml-2000ng/ml）rhS100A4蛋白對(duì)THP-1單核細(xì)胞均具有顯

32、著的化學(xué)趨化活性(P值均小于0.05)。向Transwell下室中加入S100A4中和抗體（終濃度20ug/ml）則能夠完全阻斷rhS100A4(1000ng/ml)誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞趨化（P＜0.05）。
　　 5.經(jīng)過1個(gè)月的他汀治療，冠心病患者外周血S100A4水平明顯降低（他汀治療前:482.98±153.63ng/ml;他汀治療后:396.18±125.87ng/ml，P=0.011），Pearson相關(guān)分析顯示他汀

33、的這種作用是獨(dú)立于他汀的調(diào)脂作用之外的（r=-0.087，P=0.613）。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，鄰羥基阿托伐他汀(10umol/l)能夠顯著地降低IL-1β(10ng/ml)誘導(dǎo)的THP-1巨噬細(xì)胞中S100A4的釋放（IL-1β刺激組:321.17±29.28ng/mlvsIL-1β+他汀組:190.35±9.44ng/ml，P=0.02），然而，鄰羥基阿托伐他汀對(duì)于S100A4的基礎(chǔ)釋放水平?jīng)]有影響（他汀組:118.86±13.50n

34、g/mlvs空白對(duì)照組:113.92±8.46ng/ml，P=0.621）。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUEVCs)中也觀察到了類似的結(jié)果。另外，鄰羥基阿托伐他汀并不能影響IL-1β誘導(dǎo)的THP-1巨噬細(xì)胞和HUEVCs中S100A4mRNA的表達(dá)水平，但卻能夠使細(xì)胞內(nèi)S100A4蛋白的表達(dá)顯著上調(diào)（P＜0.05）。
　　 6.至隨訪結(jié)束時(shí)，共有21例終點(diǎn)事件發(fā)生:心源性死亡2例，非致命性心肌梗死3例，再發(fā)不穩(wěn)定心絞痛16例。與沒有發(fā)

35、生終點(diǎn)事件的患者相比，發(fā)生終點(diǎn)事件的患者在入院時(shí)有著較高的外周血S100A4水平(656.9.5±97.8ng/mlvs522.3±124.9ng/ml，P=0.001)。同時(shí)，患者6個(gè)月心發(fā)生血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)對(duì)隨著S100A4水平的升高而升高，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。二元多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，在UAP患者中，外周血S100A4水平和治療方式與隨訪6個(gè)月MACE獨(dú)立相關(guān)(OR=1.010，95％CI:1.0

36、03-1.020,P=0.007)。
　　 結(jié)論：
　　 1.S100A4在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)局部上調(diào)并受炎性調(diào)控，并可能至少部分通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞化學(xué)趨化因子(MCP-1、IL-8)和粘附分子(ICAM-1、VCAM-1)的分泌和表達(dá)，加強(qiáng)單核細(xì)胞的化學(xué)趨化以及調(diào)控單核/巨噬細(xì)胞基質(zhì)蛋白酶(MMP-9、ADAMTS4)分泌等機(jī)制，活化血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞，從而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)的降解，參與了動(dòng)脈粥樣硬化