FOXO1A、β-catenin及FLASH在胃癌組織中的表達研究.pdf

1、背景：Fox(forkhead)蛋白家族是在進化上具有一個螺旋-轉角-螺旋基序、3
　　α螺旋和2個大環(huán)形成翼狀(winged)結構保守氨基酸序列的DNA結合結構域的一種轉錄因子。其中Fox轉錄因子家族FOXO(Forkhead box，classO)包括FOXO1A、FOXO3A、MLLT7(FOXO4)等成員。FOXO主要通過轉錄調控和信號傳導途徑在動物的生長發(fā)育、細胞分化、代謝、壽命、炎癥和免疫等方面起重要作用。大量的哺乳動

2、物體外實驗及人類腫瘤組織研究證實磷酸化的FOXO1A(pFOXO1A)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關，是一種腫瘤相關基因。在國內，FOXO1A在糖尿病、橫紋肌肉瘤等疾病中的表達見文獻報道，但在胃癌中的表達及生物學意義的研究還鮮有述及。連環(huán)蛋白(catenin)是一組具有相似結構的細胞內糖蛋白家族，包括α-、β-、γ-和p12ctn四大類。它們能與鈣粘蛋白胞內肽段結合，參與細胞粘附、生長、增殖和細胞轉歸過程，并在細胞信號轉導中起重要作用。β-

3、catenin的主要功能包括：同E-cadherin一起組成E-cadherin/β-catenin復合體，在細胞間粘附過程中起關鍵作用；協同轉錄因子參與Wnt信號通道轉導。β-catenin現已被確認為是一種癌基因，與多種腫瘤有關。細胞凋亡在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中有著重要的地位，凋亡異常是癌癥的一個重要標志。凋亡異常會導致變異細胞易于遭受進一步的遺傳損傷，并在腫瘤的發(fā)生過程中扮演了重要的角色。FLASH(Flice-associated

4、huge protein)亦稱為caspase8相關蛋白2，最初被定義為一種促凋亡蛋白，在Fas誘導的凋亡過程中起傳遞作用并參與TNF誘導的NF-kappaB激活、細胞存活和增值、細胞循環(huán)、細胞分化和分裂等。FLASH的這些功能對腫瘤發(fā)生起著重要的作用，但是目前為止對FLASH基因改變和FLASH蛋白在人類腫瘤中的表達還所知甚少。對FOXO1A、β-catenin及FLASH在胃癌中的表達進行研究，探討它們在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中的作用

5、以及各基因間協同作用，以期為胃癌的生物學行為判斷、診斷及基因治療等方面提供一定的理論參考依據。
　　目的：檢測FOXO1A、β-catenin和FLASH在胃癌組織中的表達，分析它們的表達與各項臨床病理指標及腫瘤分化程度間的關系。并對三種基因的表達情況進行關聯性分析，探討它們在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中的作用。
　　方法：應用免疫組化方法，對68例胃癌切除標本(帶有癌旁正常組織)中FOXO1A、β-catenin及FLASH的基

6、因表達情況進行檢測。并進一步對其表達情況與患者的年齡、性別、腫塊的位置、大小、淋巴結轉移、浸潤深度等臨床病理參數及腫瘤分化程度的關系進行分析。
　　結果：(1)FOXO1A在68例胃癌組織中的陽性表達率73.53％(50/68)。FOXO1A在胃癌中的表達與腫瘤的分化程度呈顯著相關(P<0.05)，男性患者表達率明顯高于女性(P<0.05)。(2)β-catenin的陽性表達率為83.82％(57/68)。β-catenin在胃癌

7、中的表達與腫瘤的分化程度呈顯著相關(P<0.05)：β-catenin表達與性別顯著相關，男性患者β-catenin表達率明顯高于女性。(3)FLASH的陽性表達率為77.94％(53/68)。FLASH在胃癌中的表達只與腫瘤的分化程度相關(P<0.05)，與患者的年齡、性別、腫塊的位置、大小、淋巴結轉移、浸潤深度等無關。(4)FOXO1A表達和β-catenin表達有顯著關聯性(P=0.0391)，FLASH和β-catenin表達間

8、無顯著關聯，FLASH和FOXO1A亦無顯著關聯。(4)在癌旁組織中，三種基因的表達主要在上皮內腫瘤區(qū)域，表達率為100％且呈較強陽性表達。在正常黏膜區(qū)域，三種基因不表達或呈極低表達，按照判定標準可視為陰性。
　　結論：(1)FOXO1A在胃癌腫瘤發(fā)生過程中是一種早期頻發(fā)分子事件。(2)β-catenin的表達與胃癌的分化程度密切相關，在胃癌的腫瘤分化過程中發(fā)揮了一定的作用。(3)FOXO1A與β-catenin間通過Wnt信號系