含過氧橋化合物的合成方法及生物學(xué)效應(yīng)研究.pdf

1、惡性腫瘤嚴重威脅人民群眾的身體健康，發(fā)病率和死亡率呈逐年增長的趨勢，現(xiàn)有臨床藥物療效有限、毒副作用大、有交叉耐藥的現(xiàn)象發(fā)生，持續(xù)開發(fā)新的抗腫瘤藥物刻不容緩。以青蒿素為代表的天然來源和半合成的過氧化物在體外和體內(nèi)實驗中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，構(gòu)效關(guān)系表明過氧鍵在這類化合物發(fā)揮抗腫瘤活性中具有重要作用。但是，天然或半合成過氧化物來源有限、結(jié)構(gòu)單一、藥代動力學(xué)性質(zhì)不理想、作用機制不明，限制了它們成為抗腫瘤藥物的可能性，所以，開發(fā)全合成類過氧化

2、物的合成方法、研究它們的抗腫瘤活性和作用機制，對于發(fā)現(xiàn)具有全新抗腫瘤機制、與現(xiàn)有抗腫瘤藥物無交叉耐藥的過氧化物類抗腫瘤藥物意義重大。本文對1,2,4-trioxolanes、1,2,4-trioxanes和1,2,4,5-tetraoxanes三類內(nèi)過氧化物的合成方法、抗腫瘤活性和作用機制進行了初步研究。
　　1,2,4,5-tetraoxanes具有顯著的抗腫瘤、抗瘧、抗菌等藥理作用。但這類化合物的合成方法存在收率低、操作不方便

3、、所用催化劑對空氣和水分敏感、價格昂貴等缺點。本文報道以無水硫酸鎂為脫水劑、磷鉬酸為催化劑，通過1,1-dihydroperoxides與羰基化合物縮合制備1,2,4,5-tetraoxanes的方法。該方法操作簡單、價格低廉、收率高，可用于克數(shù)量級制備1,2,4,5-tetraoxanes。
　　過氧氫基化合物1,1-dihydroperoxides和β-hydroxyhydroperoxides是制備1,2,4,5-tetra

4、oxanes和1,2,4-trioxanes的重要中間體。本文發(fā)展了一種使用同一體系（環(huán)氧乙烷-四氯化錫-過氧化氫）制備上述兩種過氧氫基化合物的方法。用過氧化氫處理環(huán)氧乙烷-四氯化錫絡(luò)合物，將以先重排后加成的兩步―一鍋法‖反應(yīng)高產(chǎn)率地得到1位單取代的1,1-dihydroperoxides。這種由環(huán)氧乙烷制備1,1-dihydroperoxides的方法由本課題組首次報道。如用四氯化錫-過氧化氫體系處理環(huán)氧乙烷，得到的是β-hydrox

5、yhydroperoxides，該方法操作簡單、底物普適性好、收率較高。
　　過氧化物中的過氧鍵對化合物的抗腫瘤活性貢獻很大，但僅過氧鍵無法發(fā)揮抗腫瘤活性。為探討不同取代基對過氧化物活性的影響，本文設(shè)計并合成了幾類結(jié)構(gòu)簡單的1,2,4-trioxolanes、1,2,4-trioxanes和1,2,4,5-tetraoxanes類化合物。體外初步篩選結(jié)果表明：含有過氧鍵的化合物并不都有抗腫瘤活性；伯胺基團對于1,2,4,5-tet

6、raoxanes發(fā)揮抗腫瘤活性非常重要。
　　過氧鍵可被體內(nèi)亞鐵離子激活，生成活性自由基，發(fā)揮抗腫瘤活性。基于此機理，本文設(shè)計并合成了過氧化物-二茂鐵軛合物，以利用二茂鐵中的亞鐵離子激活過氧鍵，協(xié)同二者的抗腫瘤活性。本文發(fā)現(xiàn)過氧化物1,2,4-trioxane和非過氧化物1,3-dioxolane通過胺甲基與二茂鐵連接的軛合物具有顯著的抗腫瘤活性，且該作用無法用去鐵胺拮抗，表明這類軛合物的抗腫瘤活性與過氧鍵無關(guān)。
　　腫瘤細

7、胞內(nèi)具有較高的鐵離子濃度，可以選擇性激活過氧化物，另外，鐵螯合劑也會對腫瘤細胞產(chǎn)生選擇性殺傷作用?；诖藱C理，本文設(shè)計并合成了過氧化物-鐵螯合劑軛合物，以協(xié)同二者的活性和選擇性。體外實驗結(jié)果表明，不同的鐵螯合劑具有不同程度的抗腫瘤活性，兒茶酚類和8-羥基喹啉類軛合物全部具有中等至顯著的抗腫瘤活性，而且這種作用可以被去鐵胺拮抗，表明這類軛合物通過鐵代謝途徑發(fā)揮活性，且過氧鍵在其中發(fā)揮重要作用。
　　內(nèi)過氧化物結(jié)構(gòu)中含有空間集中、體積