大劑量門冬酰胺酶治療兒童急淋白血病臨床觀察及意義.pdf

1、目的:急性淋巴細(xì)胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是兒童惡性腫瘤中最為常見的一種。兒童ALL的治療在過去近半世紀(jì)中取得了巨大進(jìn)展。隨著聯(lián)合化療方案的不斷改進(jìn)和優(yōu)化，兒童ALL的長期無病生存率(event-freesurvival，EFS)已經(jīng)達(dá)到了85％以上。但仍有部分患兒復(fù)發(fā)，這部分患兒盡管經(jīng)過聯(lián)合化療，其體內(nèi)仍殘留一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞，即白血病微小殘留病(minimalresidual di

2、seases，MRD)，MRD的存在是導(dǎo)致ALL復(fù)發(fā)的主要因素。因此如何通過改善化療方案降低MRD，從而提高患兒的長期無病生存率成了擺在人們面前的首要問題。左旋門冬酰胺酶（L-Asparaginase，L-ASP）在兒童ALL的化療藥物治療中起到關(guān)鍵作用，該藥不僅能提高ALL的誘導(dǎo)緩解率，更在疾病持續(xù)緩解乃至治愈方面發(fā)揮重要作用，被公認(rèn)為治療兒童ALL不可替代的藥物。兒童ALL治療階段的其他主要藥物還有蒽環(huán)類藥物及糖皮質(zhì)激素等，由于它們

3、累積劑量的限制，大量應(yīng)用將給患者帶來嚴(yán)重的骨壞死、重要器官尤其是心臟功能的損害，輕者影響生存質(zhì)量，重者甚至導(dǎo)致死亡。因此在臨床使用中受到劑量限制，近幾年來人們開始嘗試提高L-ASP劑量并驗(yàn)證其臨床可行性，改善療效，降低MRD，從而達(dá)到兒童ALL長期無病生存率。在既往的許多方案中，L-ASP僅用在誘導(dǎo)緩解及其后每年1次的再誘導(dǎo)鞏固治療中，如上海新華醫(yī)院XH-99方案;近期一些國外的方案均有加大L-ASP劑量的趨勢。以美國St.Jude兒童

4、研究病院TOTAL-XV號方案為例，在誘導(dǎo)緩解及鞏固治療后的5個月中，化療早期仍繼續(xù)使用L-Asp，使其劑量大于HX99方案的5-7倍。我們通過比較接受早期高劑量L-Asp美國St.Jude兒童研究病院TOTAL-XV號方案及常規(guī)劑量L-Asp上海新華醫(yī)院XH99方案白血病患兒，在治療不同時期，其體內(nèi)MRD的消減情況，同時比較接受不同劑量L-Asp治療后出現(xiàn)的常見的不良反應(yīng)，探索大劑量門冬酰胺酶治療兒童ALL的必要性和安全性。
　

5、　方法:觀察2003年至2014年間在大連兒童醫(yī)院接受治療的77名ALL患兒，其中男43名，女34名，發(fā)病年齡由1.9歲到14.0歲，平均（7.5土2.9）歲。符合《小兒急性淋巴細(xì)胞性白血病診療建議》診斷標(biāo)準(zhǔn)。接受(XH99)常規(guī)L-ASP治療40名，低、標(biāo)、高危劑量分別為60000U/m2、72000U/m2、84000U/m2。接受(XV)大劑量L-Asp治療37名，低、標(biāo)、高危劑量分別為300000U/m2、565000U/m2、

6、565000U/m2，在誘導(dǎo)鞏固治療前5個月內(nèi)門冬酰胺酶藥物總量為常規(guī)劑量的5-7倍。應(yīng)用流式細(xì)胞儀對所有患者M(jìn)RD值進(jìn)行檢測，設(shè)立MRD＜0.01％為清除標(biāo)準(zhǔn)。采用歷史對照的方法，比較不同劑量L-ASP治療后，患者每年體內(nèi)MRD的消減情況。同時采取常規(guī)化驗(yàn)室檢測方法，比較接受不同劑量L-ASP治療后出現(xiàn)的常見的不良反應(yīng)情況，包括凝血功能、血糖、肝功能、血淀粉酶、尿淀粉酶的變化情況及特殊不良反應(yīng)。
　　結(jié)果:1、不同劑量L-ASP

7、對白血病患兒MRD消減情況觀察
　　(1)早期接受大劑量L-ASP治療的患兒，其CR后1年內(nèi)、1-2年及2-3年的MRD陽性率差別有顯著意義。
　　(2)對于初次誘導(dǎo)后MRD仍呈陽性表現(xiàn)的患，兒，大劑量門冬酰胺酶具有較強(qiáng)的陰轉(zhuǎn)MRD的作用，與常規(guī)劑量相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2、不同劑量L-Asp引起臨床副作用的對比觀察
　　與常規(guī)劑量相比，兒童ALL患者使用大劑量L-ASP引起血糖升高、胰腺炎血栓發(fā)生次數(shù)上無明

8、顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;但患者在大劑量L-ASP使用后，需輸入血漿的次數(shù)較使用常規(guī)劑量L-ASP增多，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;此外接受大劑量L-Asp患者的肝功能與使用常規(guī)劑量L-ASP相比受損嚴(yán)重，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)論:1、早期大劑量L-ASP可以消減急性淋巴細(xì)胞白血病患兒開始治療后3年中的MRD，降低其近期及中期復(fù)發(fā)率，提高兒童ALL的EFS。
　　2、大劑量L-ASP可以陰轉(zhuǎn)初次誘導(dǎo)治療后ALL患兒體內(nèi)的陽性MRD，說明早期應(yīng)用大劑