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1、目的:研究胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)染色體9p21區(qū)域雜合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)及相關(guān)抑癌基因的表達(dá),探討它們與該腫瘤臨床病理特征和預(yù)后因素之間的關(guān)系,以期尋找新的判斷GIST生物學(xué)行為的指標(biāo)。 方法:(1)收集我院1999—2007年收治的181例胃腸道間質(zhì)瘤病例。分析其臨床病理及隨訪(fǎng)資料,包括癥狀和體征、影像學(xué)檢查、病理形態(tài)、
2、免疫組化表現(xiàn)、手術(shù)治療方案及生存狀態(tài),根據(jù)Fletcher推薦的生物學(xué)行為分級(jí)法進(jìn)行分組,比較不同因素對(duì)生存率的影響并進(jìn)行預(yù)后分析。(2)采用微衛(wèi)星分析方法,檢測(cè)51例GIST標(biāo)本中染色體9P21區(qū)域D9S1751、D9S1846、D9S942和D9S1748四個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)的LOH現(xiàn)象,并且復(fù)習(xí)總結(jié)GIST的臨床病理及隨訪(fǎng)資料,分析9P21區(qū)域LOH現(xiàn)象與GIST生物學(xué)行為的相互關(guān)系。(3)在已行LOH分析的51例GIST標(biāo)本中,采用免
3、疫組化技術(shù),對(duì)發(fā)生高頻LOH的D9S942位點(diǎn)相鄰的CDKN2A抑癌基因,檢測(cè)其產(chǎn)物p16蛋白的表達(dá),分析p16蛋白的異常表達(dá)與GIST臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。 結(jié)果:(1)本組GIST患者的病變部位:胃107例(59.1%),小腸51例(28.2%),結(jié)直腸等其他部位23例(12.7%);伴有肝轉(zhuǎn)移7例。172例(95.0%)術(shù)前通過(guò)影像學(xué)檢查明確病灶部位,其中胃鏡53.5%(92/172),CT34.3%(59/172),
4、內(nèi)鏡超聲和膠囊內(nèi)鏡17.4%(30/172)。免疫組化檢測(cè)顯示CD117陽(yáng)性171例(94.5%),CD34陽(yáng)性156例(86.2%)。依據(jù)Fletcher分級(jí)分為極低度惡性風(fēng)險(xiǎn)15例(8.3%)、低度惡性風(fēng)險(xiǎn)48例(26.5%)、中度惡性風(fēng)險(xiǎn)52例(28.7%)和高度惡性風(fēng)險(xiǎn)66例(36.5%)。176例(97%)患者經(jīng)手術(shù)完整切除,其中26例(14%)行多臟器聯(lián)合切除?;颊?、3、5年生存率分別為95.2%、87.9%和78.5%。
5、單因素分析顯示:年齡、腫瘤大小、發(fā)病部位、核分裂像數(shù)目、Fletcher分級(jí)以及是否合并聯(lián)合臟器切除對(duì)生存率有影響(P<0.05);多因素分析顯示Fletcher分級(jí)和腫瘤大小是影響患者預(yù)后的重要因素。術(shù)后有8例高危患者和3例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者服用伊馬替尼后病情穩(wěn)定。(2)51例GIST標(biāo)本9P21區(qū)域LOH率分別為D9S175137.0%(10/27)、D9S184637.5%(12/32)、D9S94242.1%(16/38)和D9S17
6、4824.2%(8/33),平均雜合性缺失率為35.2%。LOH表達(dá)在性別、年齡、發(fā)病部位和腫瘤大小方面無(wú)差別。隨著腫瘤侵襲風(fēng)險(xiǎn)程度的增加,LOH率逐漸增高,在LOH率最高的D9S942位點(diǎn),高度與非高度惡性風(fēng)險(xiǎn)組的LOH率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。高度惡性風(fēng)險(xiǎn)組至少有一個(gè)位點(diǎn)發(fā)生LOH的占90%(18/20),高于中度惡性組的57.1%(8/14)和低度&極低度惡性組的33.3%(5/15)(P<0.05)。發(fā)生LOH的患者死亡率
7、為25.8%(8/31),而無(wú)LOH的患者死亡率為5.6%(1/18)。(3)發(fā)生高頻LOH的D9S942位點(diǎn)相鄰的CDKN2A抑癌基因,其產(chǎn)物p16蛋白在GIST患者中的陰性表達(dá)率為41.2%(21/51),陽(yáng)性率為58.8%(30/51)。p16表達(dá)在GIST患者的性別、年齡、腫瘤大小、Fletcher分級(jí)和發(fā)病部位方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,僅與核分裂像數(shù)目有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。高度惡性風(fēng)險(xiǎn)組p16陰性表達(dá)率為60%(12/20),
8、明顯高于中度惡性組的35.7%(5/14)和低度&極低度惡性組的23.5%(4/17),而且高度與低度&極低度惡性組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。p16陰性表達(dá)組1、3、5年生存率分別為100%、84.8%和70,8%,p16陽(yáng)性表達(dá)組1、3、5年生存率分別為100%、100%和92.0%,兩組生存率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 結(jié)論:(1)內(nèi)鏡和CT是GIST有效的主要診斷手段,CD117是GIST確診的重要標(biāo)記
9、物。Fletcher分級(jí)法對(duì)預(yù)后評(píng)估有重要意義。外科手術(shù)仍是目前GIST的主要治療方法,而分子靶向治療是改善GIST預(yù)后的重要手段。(2)不同F(xiàn)letcher分級(jí)的GIST中都有染色體9P21區(qū)域的雜合性缺失現(xiàn)象,以高度惡性侵襲行為的腫瘤中最高,提示LOH這一特征性細(xì)胞遺傳學(xué)改變可能與GIST的惡性生物學(xué)行為有關(guān)。(3)發(fā)生高頻率雜合性缺失的D9S942位點(diǎn)附近存在著重要的CDKN2A抑癌基因,其產(chǎn)物p16蛋白在GIST中隨著惡性行為的
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