氯霉素和薯蕷皂苷元糖基化修飾及修飾產(chǎn)物生物活性研究.pdf

1、寡糖及其綴合物由于其重要的生物學(xué)作用而日益受到重視。研究揭示，作為糖綴合物的天然寡糖皂苷是一類潛在的活性藥物，表現(xiàn)出抗癌、抗炎癥等活性。本文主要涉及活性皂苷衍生物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、化學(xué)合成和生物活性研究等內(nèi)容。 本論文首先設(shè)計(jì)并制備了一系列氯霉素糖基化衍生物，并對這些衍生物的抑菌活性和安全性進(jìn)行了初步測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：氯霉素的一位羥基被糖基化后水溶性得到了明顯提高；氯霉素糖基化衍生物在體外沒有抗菌活性，但在體細(xì)胞內(nèi)經(jīng)相關(guān)糖苷水解酶水

2、解后，可重新表現(xiàn)出原有的抗菌活性；小鼠急毒試驗(yàn)證明，氯霉素糖基化衍生物的毒副作用與原藥相比顯著降低。該項(xiàng)研究對于設(shè)計(jì)和合成類氯霉素前藥開辟了新領(lǐng)域。 重點(diǎn)設(shè)計(jì)并合成了一系列皂苷類似物，并對其進(jìn)行了體外活性研究。我們前期的研究表明：天然皂苷(薯蕷皂苷元α-L-鼠李吡喃糖基-(1→2)-[β-D-木吡喃糖基-(1→3)]-β-D-半乳吡喃糖苷)對人肝癌BEL-7402細(xì)胞的增殖具有顯著的抑制作用(IC50＜6μg·mL-1)。為探索

3、其構(gòu)效關(guān)系，我們設(shè)計(jì)并合成了一系列含有3-；2，3-支化的皂苷類似物，并用酸性磷酸酶法對其進(jìn)行了體外活性測試。結(jié)果顯示：化合物9、24、29、58對人肝癌BEL-7402細(xì)胞的生長具有顯著的抑制作用，IC50約為3μg·mL-1，IC90約為6μg·mL-1，顯示了良好的藥物研發(fā)前景。其中，化合物9已被其他研究組證明是較好的抗癌化合物。而化合物24、29、58是我們新設(shè)計(jì)的化合物。通過分析我們發(fā)現(xiàn)：1)活性化合物中都需含有2，3-支化的

4、寡糖結(jié)構(gòu)(2，4-支化的無活性)，且不含糖基的薯蕷苷元本身對BEL-7402細(xì)胞無作用。由此我們證實(shí)寡糖單元是皂苷生物活性的重要組成部分；2)這些化合物三糖結(jié)構(gòu)部分的半乳糖C-2位都連接有α-L-鼠李糖基結(jié)構(gòu)，如果我們把C-2位的鼠李糖基去掉(如化合物49、52)，或用其它糖基取代(如化合物19)，三糖皂苷的生物活性明顯的降低或消失，說明鼠李糖基結(jié)構(gòu)在對人肝癌細(xì)胞增殖抑制過程中起著至關(guān)重要的作用；3)在所有的這些皂苷類似物中，非還原端接