PI3K-mTOR雙靶向抑制劑GSK2126458和PKI--587對(duì)鼻咽癌增殖轉(zhuǎn)移及輻射敏感性影響的研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2011級(jí)博士學(xué)位論文P13l／mTOR雙靶向抑制劑GS磁126458和PⅪ587對(duì)鼻咽癌增殖轉(zhuǎn)移及輻射敏感性影晌的研究Dualphosphoinositide3kinase／Mammaliantargetofrapamycininhibitors，GS】I匕126458andPⅪ一587，suppresstUmorDr02reSSlonandlnCreaSeradl0SenSltlvltyln●●1■■■■●J■nasop

2、haryngealcarcinoma課題來源：國家自然科學(xué)基金(81172243)學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學(xué)院劉同欣陳龍華教授王瑋副教授放射腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)型博士南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院2014年3月26日廣州摘要白參與了細(xì)胞存活、增殖、轉(zhuǎn)移、細(xì)胞周期進(jìn)展、凋亡過程。P13剛Ah／mTOR通路調(diào)節(jié)鼻咽癌增殖的機(jī)制可能包括P13K、PTEN(phosphataSea11dtenSillhomologuedeleted丘omch

3、romosome10，第10號(hào)染色體磷酸酶和張力蛋白同源丟失性基因)、RaS癌基因和EGFR(epidemal掣owtllfaCtor，EGFR)突變。之前有研究報(bào)道P13K／Ah／mTOR信號(hào)通路在肺癌、胃癌、腎癌和卵巢癌等多種腫瘤中活化，抑制這條通路可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡來增強(qiáng)輻射敏感性。鼻咽癌的細(xì)胞株和組織中也表達(dá)磷酸化的地(p地)，并且我們既往研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌細(xì)胞株和鼻咽癌患者的組織中都存在舭的表達(dá)，在鼻咽癌患者的組織切片中我們

4、也檢測(cè)到輻射可以導(dǎo)致Ah表達(dá)增高，此外，我們還發(fā)現(xiàn)AI(t的表達(dá)水平與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，這表明P13K／Ah／mTOR通路可能是鼻咽癌治療的新靶點(diǎn)。有研究報(bào)道通過雙向P13Ⅺ『mTOR抑制劑NVPBEZ235靶向P13約，mTOR通路，可以在鼻咽癌中增強(qiáng)化療藥物(順鉑)的抗腫瘤作用。但是，目前國內(nèi)外尚無雙向P13Ⅺ『mTOR抑制劑對(duì)鼻咽癌輻射敏感性影響的研究。GSlQl26458是一種高效的可口服的p110Q，p110p，p110丫，p11

5、06，mTORCl和mTORC2的抑制劑，在乳腺癌中它可以導(dǎo)致p舭(S473)水平下降，抑制腫瘤的生長(zhǎng)及誘導(dǎo)G1期細(xì)胞阻滯。目前，關(guān)于GSK2126458在實(shí)體腫瘤中的作用的研究正在I期臨床試驗(yàn)中(NCT00972686)。PⅪ587是一種高效的雙向P13KQ，P13K～和mTOR的抑制劑，其在包括乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、腸癌及肝癌在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞株中都有強(qiáng)烈的抑制生長(zhǎng)作用。由于在體外及移植瘤模型中PⅪ587都發(fā)揮了強(qiáng)效的抗腫瘤作用，

6、因此，為了更好的評(píng)估它的抗腫瘤活性，更多的I期臨床試驗(yàn)(NCT00940498)正在開展中。在本研究中，我們?cè)隗w內(nèi)外水平來研究雙向P13Ⅺ『mTOR抑制劑的抗腫瘤活性及對(duì)輻射敏感性的影響。為了更好的觀察雙向P13ⅪfmTOR抑制劑的效果及證實(shí)結(jié)果的可靠性，我們同時(shí)研究了兩種雙向P13ⅪfmTOR抑制劑：GSK2126458和PⅪ587。我們認(rèn)為聯(lián)合雙向P13豳『mTOR抑制劑和輻射可以增強(qiáng)鼻咽癌患者的臨床療效，并為今后鼻咽癌的靶向治療的