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文檔簡介
1、胰腺癌目前仍是預后差,死亡率極高的消化道惡性腫瘤,5年生存率小于5%。2008年,世界范圍內(nèi)估計新發(fā)病例為27萬多例,估計死亡病例為26萬多例,居全球惡性腫瘤死因的第8位。近年來,全求胰腺癌的發(fā)病率已趨平穩(wěn),而我國則呈上升趨勢,從70年代相對少見到2005年居常見惡性腫瘤死因的第7位。胰腺癌高病死率的現(xiàn)狀一直沒得到改善的重要原因是由于病因尚未清楚。目前手術(shù)切除是唯一可能的治愈方法,由于缺乏有效的早期診斷方法,多數(shù)病例確診時已是晚期,喪失
2、手術(shù)切除機會。惡性腫瘤是一種慢性復雜性疾病,是環(huán)境和遺傳因素長期共同作用的結(jié)果。胰腺癌的家族聚集性提示遺傳因素在胰腺癌的發(fā)生過程中扮演重要角色。因此,開展胰腺癌的遺傳易感性研究,尋找特異敏感的生物標志物應用于早期診斷,評估療效及預后,以及應用發(fā)展新的治療靶,對于我國胰腺癌的綜合防治具有重要意義。
第一部分 SWI/SNF復合物的遺傳變異與胰腺癌發(fā)生風險關(guān)系
研究背景:基因的異常轉(zhuǎn)錄是癌癥發(fā)生的基礎(chǔ),染色質(zhì)高度緊密的折
3、疊阻止了轉(zhuǎn)錄因子、輔因子與DNA的結(jié)合,所以凡涉及DNA的反應都要克服染色質(zhì)的高度緊密性。ATP依賴的染色質(zhì)重構(gòu)復合物是利用水解ATP獲得的能量來動員核小體,改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu),使得轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合,從而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。其中交配型轉(zhuǎn)換/蔗糖不發(fā)酵復合物(mating type switch/sucrose non-fermenting,SWI/SNF)蛋白家族廣泛參與細胞的分化、增殖和DNA修復,作為腫瘤抑制基因被研究得最為深入,大
4、量的研究發(fā)現(xiàn)在包括胰腺癌在內(nèi)的很多人類癌癥中都發(fā)現(xiàn)SWI/SNF復合物亞基的突變或表達異常。
研究目的:分析SWI/SNF復合物遺傳變異與中國漢族人群胰腺癌發(fā)生的關(guān)系;評價SWI/SNF復合物關(guān)鍵基因的遺傳變異基因-基因,基因-環(huán)境交互作用在于在胰腺癌發(fā)生過程中的效應。
研究方法:采用兩階段病例-對照研究系統(tǒng)地分析ATP依賴的染色質(zhì)重構(gòu)復合物SWI/SNF基因的遺傳變異與中國人群胰腺癌發(fā)生風險關(guān)系。第一階段在武漢地區(qū)
5、中應用中通量基因分型平臺OpenArray對SWI/SNF復合物關(guān)鍵基因的標簽SNP(tag SNP)與胰腺癌發(fā)生關(guān)系進行關(guān)聯(lián)研究,篩選出關(guān)聯(lián)SNPs;第二階段在北京地區(qū)用Taqman基因分型技術(shù)驗證第一階段的關(guān)聯(lián)SNPs。應用卡方檢驗比較基因型及人口學資料分布;利用Armitage's趨勢檢驗進行基因型與胰腺癌發(fā)生風險的關(guān)聯(lián)分析;應用logistic回歸進行單位點分析計算各SNP的效應值;為控制因多重檢驗而引入的假陽性率,采用錯誤發(fā)現(xiàn)
6、率(False discovery rate,F(xiàn)DR)方法進行多重假設(shè)檢驗校正;應用logistic回歸對基因-基因和基因-環(huán)境交互作用進行分析。
研究結(jié)果:1.第一階段納入310例胰腺癌病例與457位健康對照,共分析了編碼SWI/SNF復合物的6個關(guān)鍵基因上的14個SNP,以隱性遺傳模型計算,我們發(fā)現(xiàn)位于BRD7基因上的rs11644043(OR=2.04,95%CI=1.17-3.56)、SMARCA4基因上的rs1108
7、5754(OR=1.64,95%CI=1.16-2.33)以及SMARCB1基因上的rs2073389(OR=1.93,95%CI=1.36-2.74)三個位點與胰腺癌發(fā)生風險顯著相關(guān);第二階段納入了429例胰腺癌病例與585位健康對照,成功驗證了rs11644043(OR=1.97,95%CI=1.24-3.14)和rs11085754(OR=1.45,95%CI=1.04-2.02)兩個位點。
2.兩階段合并,我們發(fā)現(xiàn)了三
8、個位點rs11644043、rs11085754與rs2073389之間的對胰腺癌發(fā)生風險作用的累積效應(P for trend<0.0001),個體隨著攜帶風險基因型個數(shù)的增加,胰腺癌的發(fā)生風險也隨之增加。
1.兩階段合并,我們發(fā)現(xiàn)rs2073389(Padd-FDR=6.00×10-4,Pmul-FDR=1.50×10-2)以及rs11085754(Padd-FDR=0.03)在修飾胰腺癌發(fā)生風險方面都與吸煙存在著交互作用
9、。
研究結(jié)論:1.位于BRD7基因上的rs11644043以及SMARCA4上rs11085754的遺傳變異和中國人群的胰腺癌發(fā)生風險相關(guān);
2. rs11644043、rs11085754與位于SMARCB1基因上的rs2073389三者在對胰腺癌發(fā)生風險方面存在著累積效應;
3. rs2073389以及rs11085754在修飾胰腺癌發(fā)生風險方面都與吸煙存在著交互作用。
創(chuàng)新點與不足之處:本研
10、究采用兩階段病例對照研究設(shè)計首次在中國人群中探討SWI/SNF復合復上的遺傳變異和胰腺癌發(fā)生關(guān)系。重點分析了基因-基因、基因-環(huán)境交互作用,是以往很多研究所忽略的。
本研究的樣本量較小,特別是在研究基因-基因,基因-環(huán)境交互作用時,統(tǒng)計效能不足稍顯不足。本次研究中對發(fā)現(xiàn)的遺傳變異沒有進行生物學功能實驗,所以其背后的生物學機制需要進一步研究和驗證。
第二部分9p21.3區(qū)域的遺傳變異與胰腺癌發(fā)生風險關(guān)系
研究
11、背景:近來,9p21.3區(qū)域成為多種疾病的GWAS的熱點區(qū)域,如慢性淋巴細胞白血病、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、乳腺癌、心血管疾病、顱內(nèi)動脈瘤、子宮內(nèi)膜異位等。這一區(qū)段在30-40%的人類腫瘤中都發(fā)現(xiàn)失活,包含了人類三個重要的抑癌基因p16INK4a、p14ARF、p15INK4b,它們在調(diào)節(jié)細胞周期抑制、衰老、凋亡方面作用突出,廣泛參與到各種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中。此區(qū)域的多個抑癌基因在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色,目前,尚無研究報道探索這
12、一區(qū)域的遺傳變異與中國人群胰腺癌發(fā)生風險的關(guān)系。
研究目的:系統(tǒng)地分析9p21.3上的遺傳變異與中國漢族人群胰腺癌發(fā)生風險的關(guān)系;對潛在的功能性位點進行深入的功能學實驗研究,進一步明確真正的致病位點的作用。
研究方法:首先,采用兩階段病例-對照研究研究設(shè)計,分析9p21.3區(qū)域的遺傳變異與中國漢族人群胰腺癌發(fā)生風險的關(guān)系,第一階段選取我們已完成的中國人群胰腺癌外顯子芯片中9p21.3(19.9-29Mb)區(qū)域的標簽S
13、NP,應用卡方檢驗以及l(fā)ogistic回歸分析它們與胰腺癌發(fā)生風險關(guān)系;得出與胰腺癌發(fā)生風險相關(guān)的陽性的位點后,通過VISTA Enhancer Browser數(shù)據(jù)庫、Encode中chip-seq數(shù)據(jù)以及e-QTL數(shù)據(jù)庫SNPexp-A等生物信息分析手段分析此位點或與之連鎖的位點可能的潛在的功能;利用雙熒光素酶報告基因?qū)嶒炓约半娪具w移率變動分析實驗研究驗證這些位點的生物學功能;再對生物學功能實驗得出的潛在功能位點進行第二階段的人群的關(guān)
14、聯(lián)研究的驗證;
研究結(jié)果:1.第一階段我們納入了942例胰腺癌病例與1504例健康對照,分析了9p21.3區(qū)域的39個SNP,發(fā)現(xiàn)位于ANRIL基因上的rs6475609位點與胰腺癌發(fā)生風險顯著相關(guān),每增加一個rs6475609-A等位基因,胰腺癌的發(fā)生風險下降19%(OR=0.81,95%CI=0.72-0.92)。經(jīng)過生物信息學分析與關(guān)聯(lián)研究分析,發(fā)現(xiàn)與之高度連鎖的兩個可能存在潛在功能的位點rs1537373(OR=0.8
15、4,95%CI=0.74-0.95)與rs1333042(OR=0.84,95%CI=0.74-0.95)也與胰腺癌發(fā)生風險顯著相關(guān)。第二階段我們對生物學功能實驗驗證出來的位點rs1537373進行人群的關(guān)聯(lián)研究,納入了來自武漢地區(qū)的624例胰腺癌病例與1244例健康對照,發(fā)現(xiàn)rs1537373位點的遺傳變異仍和胰腺癌發(fā)生風險顯著相關(guān),個體每增加一個rs1537373-T,發(fā)生胰腺癌的風險下降16%(OR=0.84,95%CI=0.73
16、-0.98)。2. e-QTL分的結(jié)果顯示,rs1537373位點的遺傳變異與CDKN2B基因的表達水平相關(guān),攜帶TG/TT基因型的個體的CDKN2B的表達水平要顯著高于攜帶GG基因型的個體(P dominant=6.00×10-4)。
3.雙熒光素酶報告基因結(jié)果顯示,在胰腺癌的兩個細胞系Panc-1和SW1990中,都發(fā)現(xiàn)了含有rs1537373-G的片段較含有rs1537373-T的片段有更強的增強子活性(Ppanc-1<
17、0.01,Psw1990<0.01)。
4.電泳遷移率變動實驗發(fā)現(xiàn),含有rs1537373-G的片段與某轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合能力強于含有rs1537373-T的片段。
研究結(jié)論:1.位于ANRIL基因上的rs1537373位點的遺傳變異與中國人群的胰腺癌發(fā)生風險顯著相關(guān);
2. rs1537373位點上的遺傳變異可能由于與某轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合活性不同,從而影響所在片段的增強子活性,進而影響胰腺癌發(fā)生風險。
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