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文檔簡介
1、目的:轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)在環(huán)孢霉素A(CsA)所致腎臟毒性的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。慢性CsA腎臟毒性最主要的病理改變是腎小管萎縮、擴張,入球小動脈透明樣變及間質(zhì)纖維化。而小管間質(zhì)纖維化區(qū)域細胞的過度凋亡導致細胞數(shù)目減少是發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)。同樣,慢性CsA腎病中由于各種損傷因素的影響存在著細胞衰老的加速。轉(zhuǎn)化生長因子βⅡ型受體-IgGFc(TGFβRⅡ/IgGFc)是一將人類TGFβRⅡ細胞外區(qū)域與IgGlFc段連接而成的可
2、溶性嵌合蛋白,可在循環(huán)中阻斷TGFβ的活性。本研究旨在探討TGFβRⅡ/IgG Fc基因轉(zhuǎn)染在改善小鼠CsA腎臟毒性中細胞凋亡及衰老的作用。 方法:雌性ICR小鼠予低鈉飲食,CsA用藥組每日皮下注射CsA 25mg/Kg。在給藥的第1天和第7天,對照組在布比卡因預(yù)處理的脛骨肌處注射50μgpCAGGS-lacZ,干預(yù)組注射等量pCAGGS-TGFβRⅡ/IgGFc,均聯(lián)合電穿孔,給藥兩周或三周后處死。血漿和腎組織中TGFβ1蛋白
3、水平由ELISA法和免疫組化測得,腎組織中TGFβlmRNA水平用Northern blot測定。利用石蠟切片PAS和Masson’s trichrom染色半定量評分評估腎小管損害和腎間質(zhì)纖維化程度。采用TUNEL法檢測腎小管間質(zhì)細胞凋亡。采用免疫組織化學的方法檢測腎小球和腎小管問質(zhì)細胞細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑P21、P27的表達。 結(jié)果:與對照組相比,CsA給藥2周后,血漿、腎臟TGFβ1表達以及TGFβ1的mRNA水平均
4、達到最高,小管間質(zhì)病變也逐漸出現(xiàn)。小管間質(zhì)凋亡細胞、P21和P27表達以及腎小球P21表達均顯著增高。3周時,血漿TGFβ1表達降至正常,腎臟TGFβ1表達及TGFβ1的mRNA水平雖有所下降,但仍高于正常水平(P<0.05),小管間質(zhì)病變較2周時明顯加重(P<0.001)。與給藥2周相比,小管間質(zhì)凋亡細胞和P27表達進一步升高(P<0.001),P21表達無論在小管間質(zhì)還是腎小球均有所下降(P<0.01)。TGFβRⅡ/IgGFc干預(yù)
5、組,2周時,血漿及腎組織TGFβ1表達較CsA組顯著下降(P<0.05),而TGFβ1的mRNA水平與CsA組相比則無明顯改變,對小管間質(zhì)病變有保護作用(P<0.05),小管間質(zhì)凋亡細胞,P21和P27表達及腎小球P21表達均較CsA2周組顯著下降(P<0.001)。3周時,干預(yù)組的血漿、腎臟TGFβ1表達以及TGFβ1的mRNA水平均較CsA組沒有明顯改變,小管間質(zhì)病變持續(xù)減輕(P<0.001),上述指標也持續(xù)下降(P<0.001),
6、呈現(xiàn)腎臟保護作用。小管問質(zhì)損傷程度與凋亡細胞百分比成正相關(guān)(r=0.804,P<0.001),間質(zhì)纖維化程度與凋亡細胞百分比也成正相關(guān)(r=0.906,P<0.001)。 結(jié)論:(1)TGFβRⅡ/IgG Fc基因轉(zhuǎn)染有效抑制了CsA引起的小管間質(zhì)病變;(2)細胞過度凋亡參與了慢性CsA腎病的發(fā)病,且與小管間質(zhì)損傷及纖維化程度密切相關(guān)。TGFβ1在這一過程中發(fā)揮了重要作用,TGFβRⅡ/IgG Fc的干預(yù)治療可有效抑制上述改變;
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