評價新型3,5-二取代吡唑啉衍生物抗人肺癌細(xì)胞株(A549)的潛能.pdf

1、目的與意義：2012年，全世界大約820萬人口死于癌癥，癌癥已成為人類死亡的首要原因。癌癥如乳腺癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌和胃癌等類型成為最常見的死因。吸煙導(dǎo)致超過20％的死亡率，成為全球約70%肺癌死亡的最危險因素[1]。在接下來的幾十年里，預(yù)期每年因癌癥死亡人數(shù)從2014年的1400萬會升高到2200萬。因此，需要繼續(xù)努力來尋找具有新型作用模式的抗癌藥物，化療藥物目前仍然是醫(yī)院癌癥治療中除了放療和手術(shù)選擇之外最重要的部分[2]。不幸的

2、是，在抗癌藥物發(fā)現(xiàn)過程中，新興藥物毒性的檢測及生物制劑耐藥性的出現(xiàn)仍然存在相當(dāng)大的困難[3]。
　　二唑像吡唑和吡唑啉基團，由于其廣泛的生物活性特別是抗癌作用，吸引了很多的注意力[4]。1H-吲哚-2,3-二酮結(jié)構(gòu)在現(xiàn)代藥物化學(xué)中是優(yōu)越的支架，其具有廣譜的生物活性和廣泛的化學(xué)特性更改的可能性。另一方面，具有三甲氧基官能團的中間衍生物為抗肺癌A549細(xì)胞株新藥物的開發(fā)提供了一類重要的化合物[5]。再者，嵌入α異硫氰酸酯來建立一類新的

3、藥物衍生物已經(jīng)被成功的用于研究產(chǎn)生吡唑類藥物[6]。吡唑啉基團代表一類重要的，被認(rèn)為在藥物設(shè)計方面很有價值的化合物[7]，且現(xiàn)在最新的研究發(fā)現(xiàn)吡唑類藥效環(huán)，已知其具有潛在的抗癌效果[8]。除了與新型甾體類吡唑啉相似的抗癌潛能外[9]，3,5-二取代吡唑啉衍生物最近被加了替代的芳香功能基團，且被觀察其抗人肺癌細(xì)胞株（A549）的潛能[10]。最近研究表明吡唑啉環(huán)取代位置的不同所形成的相應(yīng)化合物的抗癌潛能會出現(xiàn)提升[9]。
　　材料與

4、方法：在本研究中通過制備3,5-二取代吡唑啉衍生物且檢測其備受關(guān)注的體外抗癌能力。制備新型吡唑啉衍生物系列，評價其在體外對抗人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549的效能。由苯乙酮化合物和不同的醛進行克萊森施密特縮合導(dǎo)致相應(yīng)的查爾酮的形成，其中利用水合肼環(huán)化查爾酮來產(chǎn)生最終的吡唑啉中間體。α異硫氰酸酯的制備從氯苯甲酰和萘基胺到通過萘基硫脲與吡唑啉中間體發(fā)生反應(yīng)，從而來提供產(chǎn)率和純度均好10a–H（替代的吡唑啉）化合物。采用MTT法和SRB法對所有最

5、終的衍生物的抗癌潛力進行篩查，同時測定他們的細(xì)胞毒性。
　　結(jié)果：本研究利用所需的化學(xué)反應(yīng)過程及條件制備最終化合物10a-h。化合物（10a-h）的紅外光譜指出了吡唑啉C=N和C-N結(jié)構(gòu)，硫代氨基甲酰基的N-H結(jié)構(gòu)(3233–3218 cmà1)和C-S結(jié)構(gòu)(1142–1122 cmà1)的結(jié)合?；衔铮?0a-h）核磁共振譜給出-NH質(zhì)子的單峰范圍為10.41ppm-10.19ppm。吡唑啉CH2和CH質(zhì)子的共振為雙重和多重，范

6、圍分別為雙重為3.63ppm–3.49 ppm，多重為5.57ppm–5.47 ppm。應(yīng)用SRB、MTT法，對目標(biāo)化合物進行離體抗癌活性研究，結(jié)果表明化合物在表達抗非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549的抗癌潛能方面，使用MTT法的細(xì)胞毒性表達范圍為36.21-71.24%，使用SRB法的GI50水平范圍為11.41-43.15μ g/ml，同時三種化合物的TGI水平范圍為46.76-78.99μ M。
　　結(jié)論：最終的化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)過了FT