性別對肥厚型心肌病舒張功能的影響及相關機制的探討.pdf

1、肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種常染色遺傳的心肌疾病，在人群中占的比例約為1/500，其臨床特征為難以解釋的左室肥厚、心肌纖維化及潛在的惡性心律失常，是青少年猝死的最常見的原因。
　　肥厚型心肌病的臨床表型和自然病程存在明顯的異質性，臨床中發(fā)現(xiàn)，一部分患者無明顯左室肥厚，流出道壓力階差可正常;而有的HCM患者左室壁明顯增厚，流出道梗阻嚴重，并且伴隨明顯的心力衰竭癥狀。性別是造成H

2、CM表型異質性的可能因素。在一項入選969例HCM患者的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，男性HCM的比例明顯高于女性，且女性被診斷為HCM的年齡較男性要晚，但癥狀較男性重。目前在肥厚型心肌病中這種性別差異的原因尚不清楚。大量證據(jù)表明，性激素可以影響多種心血管疾病的病程進展，我們推測雌激素可能在肥厚型心肌病的病程及預后中扮演重要角色。
　　經(jīng)皮室間隔心肌化學消融術(percutaneous transluminal septal myocardi

3、al ablation，PTSMA)是一種能有效解除左室流出道梗阻的介入治療手段。本課題組此前的研究表明，PTSMA可以長期改善HCM患者左室整體的舒張功能，并能增加室壁舒張運動幅度，改善室壁舒張運動同步性。而室壁舒張運動幅度的增加和舒張同步性的好轉可能是導致左室整體舒張功能改善的因素。但是通過心臟磁共振聯(lián)合心臟超聲評價PTSMA術對心臟舒張功能的中期影響目前尚無研究。其次，盡管有研究顯示，PTSMA可以顯著逆轉左室重構，但對左心室和右

4、心室的心肌重構的遠期影響目前尚不清楚。
　　第一部分:基于磁共振電影序列探討性別對肥厚型心肌病心肌病表型特征的影響
　　目的:采用心臟核磁共振的方法探討在肥厚型心肌病患者中，不同性別之間左室重構和心肌纖維化之間的差異，及其對左室舒張功能的影響。
　　方法:共入選152位肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)患者中(76位男性，76位女性，平均年齡49±9歲)。HCM患者均沒有左室

5、收縮功能障礙。采用心臟核磁共振測定左室的質量、左室舒張末容積及左室重構指數(shù)（左室的重量/左室舒張末容積）。利用心臟磁共振的左室自動分割技術得到左室充盈曲線，并通過對左室充盈曲線分析進行后處理，計算出舒張期峰值充盈速率(peak filling rate，PFR)、峰值速率時間(time to peak filling rate，TPFR)、標準化峰值充盈速率(normalized peak filling rate，NPFR)等反映舒張

6、功能的指標。采用釓延遲強化測定心肌纖維化的程度。
　　結果:女性HCM患者中，左室重構指數(shù)及心肌延遲強化的程度均高于男性患者(1.48±0.22 vs.1.36±0.28 g/ml;13.15±2.48 vs.11.35±2.34 g，兩者的P＜0.001)。與男性患者相比，女性患者PFR顯著降低，而TPFR較高（兩者P＜0.001）。在不同性別的HCM患者中，單因素回歸分析顯示:左室重構指數(shù)及心肌纖維化的程度均與舒張功能的指標顯

7、著相關;多因素回歸分析顯示:不論在女性患者（β=-0.272，p=0.032;β=0.348，P=0.016）還是男性患者（β=-0.374，P＜0.001;β=0.660，P＜0.001），左室重構指數(shù)均是PFR及TPFR的獨立預測指標。心肌纖維化的程度同樣是不同性別患者中左心室PFR的獨立預測指標（女性，β=-0.283，P=0.033;男性，β=-0.492，P＜0.001）。
　　結論:在肥厚型心肌病患者，左室重構和心肌纖

8、維化中，男女性患者有明顯的性別差異。左室重構和心肌纖維化促使心臟舒張功能不全，可能是不同性別患者臨床預后差異的重要原因。
　　第二部分:17-β雌二醇通過調(diào)控線粒體功能可改善肥厚心肌病cTnT-Q92轉基因小鼠心室舒張功能
　　目的:探討卵巢切除術和加用雌激素干預對肥厚型心肌病cTnT-Q92轉基因小鼠心肌線粒體和心肌舒張功能的影響。
　　方法:對肥厚型心肌病cTnT-Q92雌性轉基因小鼠，在20周齡時行卵巢切除術，然

9、后分為安慰劑對照組(OVX)和加用雌激素干預組(OVX+E2)，并選同周齡野生型雌性小鼠和cTnT-Q92假手術組作為對照組。在雌激素干預組中，每只小鼠在皮下植入17-β雌二醇緩釋片，每組8只，共飼養(yǎng)12周。在20周齡及32周齡時，采用小動物心臟超聲儀測量舒張功能的指標如二尖瓣舒張早期血流速度（E峰）、二尖瓣舒張晚期血流速度（A峰）峰及等容舒張時間(isovolumic relaxation time，IVRT)。32周齡時，處死小鼠取

10、心臟組織標本，采用Clark電極檢測線粒體氧化呼吸速率;采用高效液相色譜技術檢測心肌線粒體中ATP的水平;采用Western blot及Realtime PCR方法測定與線粒體能量代謝相關的蛋白如過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α(PGC-1α)、過氧化物酶體增殖物活化受體α(PPARα)、核呼吸因子-1(NRF-1)等。采用硫代巴比妥酸法測定心肌中反映氧化應激標志物的丙二醛的含量。
　　結果:肥厚型心肌病cTnT-Q9

11、2轉基因小鼠在32周齡時超聲檢查示心臟舒張功能較野生型明顯受損（E/A比值，1.39±0.04 vs.1.21±0.01，P＜0.001;IVRT，19.17±0.85 vs.22.15±1.43 ms，P=0.028）。切除卵巢組小鼠較未切除卵巢組相比，在12周時，心臟舒張功能明顯受損（E/A比值，1.39±0.04 vs.1.21±0.01，P＜0.001;IVRT，19.17±0.85vs.22.15±1.43 ms，P=0.02

12、8）。與舒張功能指標變化相同，切除卵巢組小鼠的心肌ATP水平（3.49±0.31 vs.5.07±0.47μmol/g，P＜0.001）及線粒體氧化呼吸速率比值（2.04±0.10 vs.2.63±0.11，P=0.01）較假手術組也明顯降低;而丙二醛的含量明顯增高。心肌中PGC-1α、PPAR、NRF-1蛋白的表達含量明顯降低。與切除卵巢組相比，17-β雌二醇治療可以明顯增加卵巢切除組小鼠心肌中ATP的水平（4.55±0.21 vs.

13、3.49±0.31μmol/g，P=0.003）及線粒體的呼吸功能（3.93±0.05 vs.2.63±0.11，P=0.001）;心肌中的丙二醛含量（0.21±0.02 vs.0.36±0.03 nmol/g，P＜0.001）也明顯降低;17-β雌二醇能明顯提高心肌的舒張功能(E/A比值，1.35±0.06 vs.1.15±0.04，P＜0.001;IVRT,18.22±1.16 vs.28.31±0.39 ms, P=0.007)。

14、
　　結論:在HCM cTnT-Q92轉基因小鼠中，17-β雌二醇可以阻止心肌能量代謝代謝紊亂及降低氧化應激;可以保護心臟的舒張功能，減緩舒張功能障礙的進展。
　　第三部分:經(jīng)皮室間隔心肌化學消融術對梗阻性肥厚型心肌病患者左室舒張功能的影響:基于心臟核磁共振和心臟超聲的隨訪研究
　　目的:經(jīng)皮室間隔心肌化學消融術(percutaneous transluminal septal myocardialablation(P

15、TSMA)可以顯著提高梗阻性肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)患者左心室(left ventricualr, LV)的舒張功能，而目前尚無研究探討通過心臟核磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)技術評價PTSMA術后對左室舒張功能的影響。本研究擬聯(lián)合應用CMR及心臟彩超評價PTSMA術后對心室舒張功能的中期影響。
　　方法:納入43名肥厚梗阻型心肌病患者。

16、HCM患者在PTSMA術前及術后14個月時行心臟超聲和磁共振檢測，常規(guī)超聲測量舒張功能的指標:二尖瓣環(huán)舒張早期峰值速度（E峰）和舒張晚期峰值速度（A峰），組織多普勒測量二尖瓣環(huán)舒張早期運動速度峰值(E')，并計算E/Em比值。心臟核磁檢測獲得左心室短軸面電影圖像，在工作站進行圖像后處理，利用左心室自動分割技術重組左心室時間容量曲線，計算機自動計算出舒張期峰值充盈速率(peak filling rate，PFR)、峰值速率時間(timet

17、o peak filling rate，PFR)及標準化峰值充盈速率(normalized peak filling rate，nPFR)。
　　結果:在PTSMA術后14個月隨訪時，HCM患者E/E'比值明顯降低（14.20±1.17vs.11.58±1.16，P＜0.001），E峰減速的時間也明顯降低(194.04±19.30 vs.168.45±12.58 ms，P＜0.001)。PFR較術前顯著增高，而TPFR明顯降低（兩

18、者P＜0.001）。在隨訪中，左室流出道(left ventricular outflow tract，LVOT)壓力階差的降低幅度與舒張功能的改善呈顯著相關性（P＜0.001）。
　　結論:CMR及心臟超聲結果均證實，PTSMA術可以顯著改善左心室的舒張功能，其機制可能與PTSMA顯著降低LVOT壓力階差，減輕二尖瓣返流有關。
　　第四部分:基于磁共振電影序列探討成功經(jīng)皮室間隔心肌消融術對肥厚型梗阻性心肌病患者左右心室重構

19、的遠期的影響
　　目的:應用磁共振電影序列（cardiovascular magnetic resonance，CMR）探討經(jīng)皮室間隔心肌化學消融術(percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA)對梗阻性肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)患者左、右心室重構遠期的影響。
　　方法:共入選38名梗阻性HCM患者，

20、所有的患者在基線水平及PTSMA術后16個月時行心臟核磁共振檢測，測定其左、右心室的質量、左右心室的舒張末容積、射血分數(shù)以及流出道壓力階差等。采用單因素線性回歸分析流出道壓力階差變化與左、右心室質量減低的相關性。
　　結果:經(jīng)過平均16個月的隨訪觀察，PTSMA術后，左室流出道壓力階差明顯降低低（89±22 vs.24±12 mm Hg，P＜0.001）以及紐約心功能分級(New York HeartAssociation cla

21、ss，NYHA class)明顯改善(P＜0.001)。左室遠處心肌質量（98.34±37.02vs.84.23±34.71 g，P＜0.001）及室間隔心肌質量(77.56±16.40 vs.68.43±14.02 g，P＜0.001)均顯著降低。HCM患者右室心肌質量也顯著降低(53.69±7.12 vs.47.49±6.17g，P＜0.001)，而右心室舒張末容積（110.58±22.47 vs.124.22±24.17ml，P＜