線粒體12S rRNA A1555G突變與氨基糖甙類藥物性耳聾關(guān)系的研究.pdf

1、耳聾是人類最常見的疾病之一,嚴重影響人們的正常生活.據(jù)中國殘聯(lián)最新的統(tǒng)計,我國有語言障礙的殘疾人約3000多萬.耳聾是由遺傳和環(huán)境因素引起的.其中50﹪的耳聾患者是由遺傳因素造成的,而超過30﹪的患者是由于使用氨基糖甙類抗生素,如鏈霉素、慶大霉素而致聾的.據(jù)統(tǒng)計,5﹪的患者因為攜帶線粒體基因突變導(dǎo)致耳聾.攜帶耳聾易感基因的人在使用這種藥物后就會導(dǎo)致耳聾,這無疑給殘疾人家庭和社會造成沉重的負擔.因此對氨基糖甙類抗生素引起的藥物性耳聾進行研

2、究,不僅是人類認識自然和改造自然的一個重要方面,而且還具有重大的社會和經(jīng)濟意義. 目前,在浙江省范圍內(nèi)還沒有針對氨基糖甙類抗生素導(dǎo)致的耳聾進行過全面系統(tǒng)的研究工作,而本研究的目的是全面系統(tǒng)的探討線粒體12S rRNA基因A1555G突變與氨基糖甙類抗生素導(dǎo)致的耳聾之間的關(guān)系,為預(yù)防和治療氨基糖甙類藥物性耳聾提供理論基礎(chǔ)和思路. 我們以浙江省范圍內(nèi)9個地市的1542名聾啞學(xué)校學(xué)生及為研究對象,進行線粒體DNAA1555G突

3、變篩查,初步了解了浙江大部分地區(qū)線粒體DNAA1555G突變發(fā)生頻率;闡述了通過系統(tǒng)的線粒體DNAA1555G突變篩查發(fā)現(xiàn)陽性個體并進一步對其家族中未發(fā)病的母系家庭成員進行用藥指導(dǎo)及防聾宣教的意義;對其中七個攜帶A1555G突變的中國漢族耳聾家系的臨床資料和分子遺傳特征進行系統(tǒng)的研究. 我們的研究主要包括以下兩個部分: 第一部分氨基糖甙類藥物性耳聾患者臨床資料的收集和線粒體12S rRNAAl555G突變的篩查為了全面深入的研究

4、線粒體12S rRNAA1555G突變與氨基糖甙類藥物性耳聾關(guān)系,我們首先在浙江省范圍內(nèi)9個地市的聾啞學(xué)校的學(xué)生進行臨床資料的收集.在收集資料之前,我們制定了各種標準如:聾啞學(xué)生的入選標準和排除標準,各種聽力檢測儀器的校準和聽力測定的技術(shù)標準;患者聽力損失分級的標準等等.2004年5月-2006年12月兩年多的時間,共采集聾啞學(xué)生靜脈血標本1542份,其中有藥物性耳聾360例.我們對這些血樣標本提取全基因組DNA進行線粒體12S rRN

5、A基因突變的篩查.共篩查出67名聾啞學(xué)生攜帶A1555G突變,突變頻率為4.35﹪.我們第二部分的工作就在這些學(xué)生臨床資料的基礎(chǔ)上展開. 第二部分七個攜帶A1555G突變的中國漢族耳聾家系的遺傳特點分析由線粒體基因突變導(dǎo)致的耳聾主要有兩種形式:非綜合征性耳聾和綜合征型耳聾.在這一部分我們研究了七個攜帶A1555G突變的家系的臨床和分子遺傳學(xué)特征.發(fā)現(xiàn)他們耳聾外顯率都非常低,當包括使用氨基糖甙類藥物的患者時,外顯率從3﹪到25﹪,

6、平均外顯率是13.4﹪;而排除用藥的患者后,外顯率則更低,從0﹪到12.5﹪,平均外顯率是4.7﹪.通常一個家系中只有1個或2個耳聾患者,最多只有4個,其他母系成員雖然也攜帶A1555G突變,但卻不表現(xiàn)出耳聾的癥狀.這七個先癥者的線粒體基因組全序列分析,他們都攜帶A1555G突變,而且線粒體DNA多態(tài)性表明他們分別屬于東亞的B4C1c1、D4a、D5a2、F1a1、D5b2、D4b2b和D5a2單體型.提示A1555G突變呈現(xiàn)散發(fā)性,而