鹽酸帕羅西汀控釋微丸的研究.pdf

1、帕羅西汀(paroxetine)，是一種高效的選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)，臨床常用的抗抑郁藥之一。鹽酸帕羅西汀普通片的胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率較高(25％)，其原因與普通片劑在胃部和小腸上段局部濃度較高有關(guān)。為減小胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生率，增強(qiáng)用藥安全性和患者服藥的依從性，本文進(jìn)行了鹽酸帕羅西汀腸溶控釋微丸的研究。 根據(jù)鹽酸帕羅西汀的性質(zhì)特點(diǎn)，本文首先建立了合理方便的分析方法，并測(cè)定其在不同釋放介質(zhì)中溶解度。在鹽酸帕羅西汀微

2、丸的初步研究中，本文考察了微丸的包衣工藝和處方因素的作用。采用了底噴流化床包衣法制備載藥微丸并對(duì)其進(jìn)行薄膜包衣，考察了投藥量、風(fēng)機(jī)風(fēng)量、物料溫度、霧化壓力和供液速度等工藝條件，確定了最佳制備工藝。制得微丸載藥率均一，粒度均勻、外觀(guān)光滑圓整，批問(wèn)重復(fù)性好。從Eudragit Rs100、RL100和Ethocel(EC)三種滲透型薄膜衣材料中篩選出自身滲透性最低的EC作為控釋膜材，進(jìn)一步考察其濃度、包衣增重、致孔劑種類(lèi)和用量等處方因素對(duì)微

3、丸釋放的影響，并對(duì)其釋藥機(jī)理進(jìn)行了初步討論。單因素考察結(jié)果表明，包衣液中聚合物的濃度、包覆量、加入致孔劑的種類(lèi)和用量均會(huì)對(duì)影響藥物的釋放速率。相同的包覆量下，微丸釋藥速率在一定范圍內(nèi)隨EC濃度的增加而減慢。將2％EC確定為包衣液濃度繼續(xù)試驗(yàn)，隨著包衣增重的增大，控釋膜的厚度增加，顯著減慢微丸的釋藥速率，隨著包衣增重的增加，零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程的擬合度越高：增重6％及以上的微丸即能按照零級(jí)速率釋藥。致孔劑的溶解性能及用量不同，藥物的釋放曲線(xiàn)不同

4、，溶解度高的Pore formerI作為致孔劑時(shí)比Porc formerII釋藥快，致孔劑用量的增加則增大控釋膜的孔隙率，加快藥物釋放。微丸釋藥行為受到致孔劑用量和包衣增重的控制，且合適的致孔劑用量和包衣增重可使藥物在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)均勻恒定地釋放，達(dá)到理想的釋藥曲線(xiàn)。 利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)鹽酸帕羅西汀控釋微丸的釋放，以致孔劑Pore formerI的用量和包衣增重為輸入變量，不同時(shí)刻微丸的累積釋放量為輸出，采用線(xiàn)性回歸法和相似因子

5、、AIC值比較對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行評(píng)價(jià)，其擬合精度好，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性高，從而為鹽酸帕羅西汀控釋微丸的處方優(yōu)化提供了可行的依據(jù)。建立人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)并對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化，以微丸不同時(shí)刻的累積釋放量為輸入變量，致孔刺PoreformerII用量和包衣增重作為輸出，訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)，以達(dá)到12h零級(jí)釋放為目標(biāo)作處方優(yōu)化并驗(yàn)證。優(yōu)化得到的處方釋放情況和目標(biāo)基本一致，所建立的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型能夠?qū)崿F(xiàn)多變量多目標(biāo)同步優(yōu)化。 為將控釋微丸制成腸溶制劑，本

6、文篩選了Enteric polymer I和Enteric polymerII等腸溶材料，最后確定以Enteric polymerII對(duì)優(yōu)化得到的控釋微丸包衣，并填充于明膠膠囊殼內(nèi)，得到鹽酸帕羅西汀腸溶控釋膠囊，進(jìn)行了體外釋放和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。影響因素試驗(yàn)顯示該膠囊對(duì)高溫、高濕較為敏感，需置陰涼干燥處保存；加速試驗(yàn)2個(gè)月，其物理性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)及釋放度均無(wú)明顯變化，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。 由于以前采用的方法包衣工藝較為繁瑣，且包衣過(guò)程

7、中影響因素較多，因此本文將Enteric polymer II作為pH敏感的致孔劑加入滲透性膜材EC包衣液中，簡(jiǎn)化腸溶控釋微丸的制備工藝。利用星點(diǎn)設(shè)計(jì)一效應(yīng)面法對(duì)Enteric polymerII用量、包衣增重和Cremophor EL用量三個(gè)因素進(jìn)行優(yōu)化，選取三因素五水平安排實(shí)驗(yàn)，以0.1MHCl中釋放量和緩釋的綜合評(píng)分值作為響應(yīng)值，并對(duì)該設(shè)計(jì)的模型方程繪制效應(yīng)面圖，利用等高線(xiàn)圖的疊加獲得優(yōu)化處方。通過(guò)實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證，最終確定處方為