兒童環(huán)孢素群體藥動(dòng)學(xué)研究以及發(fā)育對(duì)大鼠CYP3A和核受體表達(dá)的影響.pdf

1、目的 建立CsA治療再生障礙性貧血(再障)兒童的群體藥動(dòng)學(xué)模型，考察其群體藥物動(dòng)力學(xué)特征，為臨床調(diào)整個(gè)體用藥提供方法。 方法 利用前瞻性調(diào)查分析方法，收集浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院222例門(mén)診再障患兒1611個(gè)全血穩(wěn)態(tài)谷濃度樣本，用NONMEM程序建立群體藥物動(dòng)力學(xué)模型，定量考察年齡、身高、體重、BSA、GFR、合并用藥強(qiáng)的松、司坦唑醇等固定效應(yīng)對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響. 結(jié)果 CsA穩(wěn)態(tài)谷濃度藥物

2、動(dòng)力學(xué)參數(shù)能用米-曼氏模型進(jìn)行較好的擬合，用建模組獲得的群體參數(shù)在驗(yàn)證組中有較理想的擬合優(yōu)度。模型中最終保留了年齡、體表面積(BSA)、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)、和司坦唑醇合并用藥4個(gè)固定效應(yīng)，米-曼氏模型參數(shù)Vm和Km為206(mg/d)、39.9(μg/L)，Vm和Km的個(gè)體間變異分別是28.0％和67.7％，個(gè)體自身的變異為29.2％。用全數(shù)據(jù)集模擬的最終模型為： 結(jié)論 環(huán)孢素治療兒童再障具有明顯的年齡依賴(lài)性的藥動(dòng)學(xué)

3、變化特征。用本研究所得到的群體藥物動(dòng)力學(xué)模型結(jié)合Bayesian反饋法可以為臨床兒童血液病患兒CsA的個(gè)體化用藥提供方法。 目的 研究不同發(fā)育階段、高脂飲食狀態(tài)下CYP3A1/2以及核受體的表達(dá)變化規(guī)律。探討影響發(fā)育過(guò)程中CYP3A1/2表達(dá)調(diào)控的重要因素。 方法 LBW模型建立、mRNA和蛋白測(cè)定方法同本章第一節(jié)。 模型分組： NBW-常規(guī)飼料組(normalbirthweight-no

4、rmaldietgroup，NN組)NBW-高脂飼料組(normalbirthweight-highlipidandhighenergygroup，NH組)LBW-常規(guī)飼料組(lowbirthweight-normaldietgroup，LN組)LBW-高脂飼料組(lowbirthweight-highlipidandhighenergygroup，LH組)以上各組大鼠分別在生后3、7、14、21、28、56和84天收集肝臟(n=6-8

5、/組)。 結(jié)果 CYP3A1/2以及核蛋白PXR、CAR、HNF4α的表達(dá)具有年齡依賴(lài)性。低出生體重可以改變代謝酶和核受體表達(dá)并且一直持續(xù)到成年期，其中對(duì)PXR/CAR的改變尤為明顯，而且在很大程度上與CYP3A1/2表達(dá)相關(guān).高脂飲食可以改變代謝酶和核受體的表達(dá)，其中HNF4α基因表達(dá)的改變最為顯著。 結(jié)論 發(fā)育過(guò)程中CYP3A以及相關(guān)核受體表達(dá)的改變和相互作用，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)物質(zhì)代謝的變化，影響治療藥物