胃癌治療候選新藥GX1-rmhTNFα安全性初步研究.pdf

1、胃癌是我國(guó)引起死亡最多的惡性腫瘤之一，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。目前對(duì)中晚期胃癌的療效欠佳，阻斷腫瘤血管生成的治療成為腫瘤治療領(lǐng)域的新思路。
　　GX1-rmhTNFα是采用基因工程技術(shù)制備的一種抗胃癌新生血管形成的藥物，具有高效低毒的優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)其體內(nèi)分布及作用機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)它能夠靶向至荷瘤裸鼠腫瘤血管內(nèi)皮上，引起腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而增加腫瘤血管間隙，使更多的藥物進(jìn)入腫瘤組織，抑制腫瘤生長(zhǎng)。
　　本文旨在對(duì)GX1-rm

2、hTNFα進(jìn)行非臨床安全性的初步評(píng)價(jià)。通過(guò)研究GX1-rmhTNFα對(duì)動(dòng)物重要生命功能的影響，系統(tǒng)觀察其主要藥效學(xué)以外的藥理作用，和對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可能產(chǎn)生的毒性反應(yīng)和毒性性質(zhì)，為臨床研究和安全用藥提供信息。
　　方法：
　　1.一般藥理學(xué)研究：采用RM6200型多道生理信號(hào)采集系統(tǒng)對(duì)SD大鼠和Balb/c小鼠進(jìn)行一般藥理學(xué)研究，觀察給藥后對(duì)動(dòng)物心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響通過(guò)給藥后對(duì)一般行為活

3、動(dòng)的觀察，平板跌落實(shí)驗(yàn)，戊巴比妥鈉閾劑量及閾下劑量對(duì)睡眠時(shí)間的影響的影響三組實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行。
　　2．GX1-rmhTNFα異常毒性實(shí)驗(yàn)方法：小鼠5只，在5S內(nèi)各尾靜脈注射0.5mlGX1-rmhTNFα,觀察注射完畢及48h內(nèi)的死亡情況。
　　3．GX1-rmhTNFα的過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)方法:豚鼠分為三組陰性對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組和GX1-rmhTNFα。分別間日注射3次后，再將上述三組各分為兩組，共六組。于首次注射后第14天和21天，

4、分別由股靜脈注射0.9％氯化鈉注射液，1％雞蛋清和GX1-rmhTNFα1ml攻擊，觀察注射后三十分鐘內(nèi)有無(wú)過(guò)敏現(xiàn)象。
　　4．溶血性實(shí)驗(yàn)：將家兔背位固定，分離頸總動(dòng)脈插管，取血制備紅細(xì)胞懸浮液。取試管7只，加入各種試液，搖勻置于37℃水浴中，觀察記錄0.5,1，2,3,4小時(shí)的結(jié)果，觀察有無(wú)溶血和紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象，于室溫下放置24h，繼續(xù)觀察有無(wú)溶血和紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象發(fā)生。
　　5.血管刺激性實(shí)驗(yàn)：四只家兔分為對(duì)照組和給藥組，

5、每組兩只。家兔左耳耳緣靜脈滴注GX1-rmhTNFα和生理鹽水,每天1次，連續(xù)7天。每次給藥時(shí)及給藥后觀察局部表現(xiàn)，并作病理切片。
　　結(jié)果：一般藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果：GX1-rmhTNFα三個(gè)劑量組對(duì)動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)無(wú)明顯影響，與生理鹽水對(duì)照組比較P>0.05。異常毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果為：用藥后48h內(nèi)，五只小鼠均存活。過(guò)敏性實(shí)驗(yàn)結(jié)果為：第14天和21天給藥后，陰性對(duì)照組及給藥組均無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。陽(yáng)性對(duì)照組出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)且有3