睡眠呼吸暫停對心力衰竭的影響及作用機制研究.pdf

1、目的：①旨在建立慢性間歇性低氧大鼠模型模擬睡眠呼吸暫停，通過特異性的NF—κB抑制劑吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)在轉(zhuǎn)錄水平進行干預(yù)，了解慢性間歇性低氧對大鼠左心室功能的影響，及NF—κB和心肌細胞凋亡在其中的作用，初步探討睡眠呼吸暫停對左心室功能的影響及發(fā)生機制。②評價睡眠呼吸暫停對心力衰竭預(yù)后的影響，包括死亡、心臟移植和因心力衰竭加重再次住院等。 方法：⑴選取體重200g左右的雄性大鼠24只，隨機分為慢性間歇性低氧組(C

2、IH組)、干預(yù)組(PDTC組)、正常對照組(NC組)，每組8只。CIH組大鼠每天9：00am～5：00pm置于慢性間歇性低氧艙內(nèi)8小時，PDTC組大鼠根據(jù)體重腹腔注射PDTC10mg/kg·d，與CIH組大鼠同時置于相同的慢性間歇性低氧艙內(nèi)8小時，NC組大鼠在與CIH組相同的飼養(yǎng)艙但為正常氧濃度環(huán)境飼養(yǎng)。對大鼠麻醉進行心導管檢查，測定平均動脈壓、左心室舒張末期壓力、左心室收縮期壓力上升最大速率、左心室舒張期壓力下降最大速率等參數(shù)，檢查結(jié)

3、束后將大鼠處死取材，稱量整體心臟重量，并分離心室后稱量左心室重量，選取約100mg環(huán)狀左心室心肌組織冷凍，用于提取蛋白進行Western blot檢測心肌細胞caspase3、caspase8、Fas、 Bax、Bcl—2及NF—κB蛋白表達水平。采用SPSS13.0進行數(shù)據(jù)資料分析。⑵根據(jù)監(jiān)測結(jié)果分為心力衰竭不合并睡眠呼吸暫停組(CHF—N)、心力衰竭合并阻塞性睡眠呼吸暫停組(CHF—OSA)和心力衰竭合并中樞性睡眠呼吸暫停組(CHF

4、—CSA)，定期進行隨訪，隨訪過程中進行最優(yōu)化藥物治療，隨訪至2008年5月9日結(jié)束。 結(jié)果：①第5周實驗結(jié)束時NC組體重明顯大于CIH組和PDTC組。左心室占體重的比值CIH組明顯高于NC組，PDTC組左心室占體重比值較CIH組明顯減小。CIH組和PDTC組血壓明顯高于NC組。②TUNEL方法檢測凋亡細胞，CIH組凋亡指數(shù)明顯高于NC組，PDTC組凋亡指數(shù)為10.1％，較CIH組明顯降低(P<0.001)，但仍高于NC組。③W

5、estern blot檢測左室心肌細胞凋亡途徑相關(guān)的蛋白水平，發(fā)現(xiàn)與NC組相比，CIH組Fas、caspase8表達均明顯增加(P<0.001)，而抑制凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl—2表達降低(P<0.001)，促凋亡蛋白Bax兩組間沒有明顯差異(P=0.213)；與PDTC相比也有類似發(fā)現(xiàn)，但PDTC組與NC組間沒有統(tǒng)計學差異(P>0.05)。④148例入選患者進行睡眠監(jiān)測，其中20例患者由于接受了大于7天的無創(chuàng)呼吸機正壓通氣治療被排除。128

6、例患者(105例男性，23例女性)，平均年齡55.6歲(18～80歲)，左室射血分數(shù)平均為35.4％。睡眠呼吸監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，23例患者(18％)不合并睡眠呼吸暫停(CHF—N)，55例(43％)患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停(CHF—OSA)，50例患者(39％)合并中樞性睡眠呼吸暫停(CHF—CSA)。平均隨訪35個月(1～50月)。CHF—N組死亡率明顯低于CSA組(分別為6.7每一百人年和18.7每一百人年，P=0.017)，死亡組中SA

7、發(fā)生率高于存活者(分別為89.5％和78.9％，P=0.008)。但是多元分析顯示，矯正年齡和NYHA心功能分級等混雜因素后，CSA、OSA或SA的嚴重程度(呼吸暫停低通氣指數(shù)和最低血氧飽和度)均不是心力衰竭患者死亡的獨立預(yù)測因子。 結(jié)論：⑴慢性間歇性低氧可引起大鼠平均動脈壓增高，左心室收縮和舒張功能降低，經(jīng)PDTC干預(yù)后左心室功能改善；⑵慢性間歇性低氧可引起大鼠心肌細胞凋亡增加，經(jīng)PDTC干預(yù)后心肌細胞凋亡減少，大鼠左心室功能