大劑量rmhTNF治療惡性心包積液或惡性胸腔積液的臨床研究.pdf

1、背景與目的： 惡性心包積液(malignant pericardial efusions，MPcE)是晚期癌癥患者常見的并發(fā)癥。絕大多數(shù)惡性心包積液是轉(zhuǎn)移瘤所至，有癥狀的心包積液常是臨終前的表現(xiàn)，早期診斷和治療可明顯改善癥狀并提高患者的生存質(zhì)量。對(duì)于其治療，外科方法包括經(jīng)皮心包穿刺放液或置管引流術(shù)、心包硬化劑、心包開窗引流、心包切除術(shù)、開胸或電視鏡下心包切開術(shù)；而內(nèi)科治療方法包括全身化療、腔內(nèi)藥物灌注治療。對(duì)于轉(zhuǎn)移性惡性心包積液

2、的治療方法目前國(guó)際上尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但均強(qiáng)調(diào)術(shù)式選擇應(yīng)遵循個(gè)體化原則。 隨著惡性腫瘤發(fā)病的增加，臨床上惡性胸腔積液(malignant pleural efusions，MPE)的患者也相應(yīng)增加，且顯現(xiàn)出低齡化的趨勢(shì)。因此，治療惡性胸水的主要目的在于姑息緩解患者胸悶、呼吸困難等癥狀，減輕患者的痛苦，提高患者生存質(zhì)量，并延長(zhǎng)生命。目前國(guó)內(nèi)外治療MPE外科方法有：治療性胸腔穿刺、胸膜固定術(shù)、循環(huán)胸腔熱灌注、胸腹腔分流、胸膜切除術(shù)、電視

3、胸腔鏡手術(shù)等；而內(nèi)科治療方法則包括：全身化療、局部腔內(nèi)藥物灌注；某些對(duì)放療敏感的腫瘤可行預(yù)防性放射治療。以上眾多的治療方法大多各有一定的療效及副作用，適用于臨床的不同階段，只有根據(jù)不同的疾病階段選擇適當(dāng)?shù)闹委熓侄危拍芴岣呖刂菩厮挠行?，并且有望延長(zhǎng)患者生存期。 在眾多的抗腫瘤藥物中，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)是迄今所發(fā)現(xiàn)的直接殺傷腫瘤細(xì)胞作用最強(qiáng)的生物活性因子，且被廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的

4、治療中。TNF有TNF-α和TNF-β，目前研究最多的是TNF-α。人腫瘤壞死因子-α(hTNF-α)具有廣泛的生物學(xué)活性，其中抗腫瘤是其最主要的作用。然而，天然TNF-α全身用藥的不良反應(yīng)嚴(yán)重，對(duì)心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等均有嚴(yán)重的損害，正是這些毒副作用限制了其臨床應(yīng)用。 因此，從20世紀(jì)90年代開始，國(guó)內(nèi)外十分重視突變型。TNF-α的研究，以提高療效和降低毒性。第四軍醫(yī)大學(xué)應(yīng)用生物蛋白質(zhì)工程技術(shù)對(duì)天

5、然TNF-α進(jìn)行基因重組及結(jié)構(gòu)改造，制成高活性、低毒性的基因工程衍生物一重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子(rmhTNF)，減少了天然TNF-α的毒性，大大地發(fā)展了臨床適應(yīng)癥。2003年8月，全世界第一個(gè)應(yīng)用于全身的rmhTNF被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，500萬IU肌注治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。我們?cè)谂R床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，rmhTNF僅有注射部位疼痛及發(fā)熱癥狀，偶見胃腸道反應(yīng)，無骨髓抑制。如在應(yīng)用前給予患者解熱止痛藥，此種反應(yīng)可能得到防止或減輕。由于天然T

6、NF-α半衰期僅為10～15min，又無對(duì)腫瘤組織特異性親和力，靜脈注射很難在腫瘤局部達(dá)到高濃度。為此，為了增加TNF-α在腫瘤組織中的濃度，提高療效，近年來人們嘗試了腫瘤局部或腔內(nèi)注射天然TNF-α的方式，有效率大大提高而毒副反應(yīng)未見增加。同時(shí)，重組改構(gòu)后的rmhTNF與天然TNF-α可能作用機(jī)制無變化，具有相同的抗腫瘤作用，同時(shí)rmhTNF具有高效低毒的特點(diǎn)。分析rmhTNF主要機(jī)理是由于其對(duì)原癌基因表達(dá)是直接細(xì)胞毒作用和直接抑制作

7、用，至腫瘤細(xì)胞出血壞死，惡性液體不再產(chǎn)生；高濃度rmhTNF促炎反應(yīng)更強(qiáng)，至使纖維蛋白沉積，促進(jìn)腫瘤組織壞死及纖維化，控制惡性液體；rmhTNF超過一定濃度時(shí)，具有明顯的抗腫瘤新生血管的作用。據(jù)此，我們推測(cè)，重組改構(gòu)后應(yīng)用于全身的rmhTNF可以用于局部腔內(nèi)灌注，即用于惡性心包積液或惡性胸腔積液中，且適當(dāng)加大局部用藥劑量會(huì)增加局部藥物濃度，可能會(huì)增加療效。如推測(cè)成立，臨床應(yīng)用rmhTNF將會(huì)有一個(gè)新的適應(yīng)癥，并為有效的控制惡性心包積液或

8、惡性胸腔積液開辟一條新的用藥方法。為了驗(yàn)證我們的設(shè)想并了解其局部大劑量用藥的毒副反應(yīng)，經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過后，我們?cè)O(shè)計(jì)了如下臨床研究進(jìn)行進(jìn)一步探討。 方法： (一)一般資料 選取經(jīng)病理和/或細(xì)胞學(xué)確診的惡性心包積液56例患者按隨機(jī)法將患者分為A、B兩組(每組28例病例)。惡性胸腔積液共64例患者按隨機(jī)法分為C、D兩組(每組32例病例)。向其監(jiān)護(hù)人及本人告知實(shí)驗(yàn)內(nèi)容、可能的受益及潛在的風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書以

9、明確系自愿接受臨床試驗(yàn)，將該患者納入為受試對(duì)象?；颊叻謩e于心包腔或胸腔內(nèi)置管灌注rmhTNF1．500萬IU(大劑量A、C組)、rmhTNF500萬IU(常規(guī)劑量B、D組)。每周2次，連續(xù)治療4次。 (二)評(píng)測(cè)方法 治療前后采用B超、CT對(duì)患者進(jìn)行評(píng)測(cè)，測(cè)量心包或胸腔積液量的多少，并評(píng)測(cè)可供臨床觀察的可測(cè)量的原發(fā)病灶，所有病例均記錄治療前后的生命體征、臨床癥狀、karnofsky performance status(K

10、PS)評(píng)分，及治療后生活質(zhì)量和并發(fā)癥情況。治療結(jié)束1個(gè)月后，按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)其療效和毒副反應(yīng)。 (三)對(duì)研究中得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分別觀察各組內(nèi)治療后患者的近期療效、遠(yuǎn)期療效、生活質(zhì)量改善情況及并發(fā)癥的發(fā)生率等等，然后在兩組間對(duì)比，得出結(jié)論。 結(jié)果： (一)療效評(píng)估 1．惡性心包積液：56例入選病例總有效率73．2％，其中A組有效率92．8％(26/28例)；B組有效率53．5％(15/28例)。兩

11、組數(shù)據(jù)比較，差異顯著(P<0．05)。 2、惡性胸腔積液：64例入選病例總有效率73．4％，其中C組有效率90．6％(29/32例)；D組有效率56．2％(18/32例)。兩組數(shù)據(jù)比較，差異顯著(P<0．05)。 (二)治療后并發(fā)癥評(píng)價(jià) 1．惡性心包積液：A、B兩組1～2天出現(xiàn)發(fā)熱分別為67．8％(19/28例)、60．7％(17/28例)，組間比較差異不顯著(P=0．781)；局部疼痛分別為42．8％(12/2

12、8例)、39．2％(11/28例)，組間比較差異不顯著(P=1.00)；兩組出現(xiàn)輕中度惡心、嘔吐反應(yīng)分別為10．7％(3/28例)、7．1％(2/28例)，組間比較差異不顯著(P=1．00)。兩組均無血液學(xué)毒性反應(yīng)，無明顯心、肝、腎功能損害。 2、惡性胸腔積液：C、D兩組1～2天出現(xiàn)寒戰(zhàn)發(fā)熱分別為68．7％(22/32例)、71．8％(23/32例)，組間比較差異不顯著(P=1．00)；兩組胸部疼痛分別為43．7％(14/32例

13、)、43．7％(14/32例)，組間比較差異不顯著(P=1．00)；兩組胃腸道反應(yīng)(惡心或嘔吐)分別為12．5％(4/32例)、15．6％(5/32例)，組間比較差異不顯著(P=1．00)。兩組均無明顯心、肝、腎功能損害：未見明顯骨髓抑制，無明顯心、肝、腎功能損害。 (三)治療后生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 惡性心包積液或惡性胸腔積液患者經(jīng)過置管灌注rmhTNF治療后，不論劑量大小，大部分患者的生活質(zhì)量都有不同程度的改善：精神好轉(zhuǎn)、食欲

14、增加、體力增加、對(duì)治療態(tài)度改善、睡眠增多、KPS評(píng)分提高。 1．惡性心包積液：A組治療后KPS評(píng)分提高10分的有26例(92．8％)；B組治療后KPS評(píng)分提高10分的有18例(64．2％)。組間比較差異顯著(P<0．05)。 2、惡性胸腔積液：C組治療后KPS評(píng)分提高10分的有30例(93．7％)；D組治療后KPS評(píng)分提高10分的有21例(65．6％)。組間比較差異顯著(P<0．05)。 結(jié)論： 1、rm

15、hTNF可局部使用治療惡性心包積液或惡性胸腔積液，臨床療效顯著；這與其直接殺傷腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)腫瘤凋亡及抗腫瘤新生血管等機(jī)理有關(guān)。 2、與常規(guī)劑量500萬IU比較，心包腔或胸腔內(nèi)局部使用3倍常規(guī)劑量的rmhTNF1500萬IU，療效明顯提高，而毒副反應(yīng)增加不明顯。推測(cè)這是局部大劑量用藥后，其直接摧毀腫瘤周圍的血管上皮組織，使瘤體充分暴露，腫瘤細(xì)胞周圍的藥物濃度增加而增強(qiáng)其抗腫瘤能力：同時(shí)因局部用藥不直接經(jīng)過全身血液循環(huán)，血漿中rm