小肽阻滯劑和納米碳管對(duì)淀粉樣肽結(jié)構(gòu)和熱力學(xué)性質(zhì)影響的分子動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、蛋白質(zhì)折疊和聚集問題是當(dāng)前生物物理學(xué)和分子生物學(xué)所面臨的一項(xiàng)長期的具有挑戰(zhàn)性的課題。幾乎所有的生命活動(dòng)都是由蛋白質(zhì)完成的，研究發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)性疾病與蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和聚集相關(guān)。蛋白質(zhì)的病理性聚集不僅使其喪失了原有的正常功能，而且還對(duì)細(xì)胞具有特定毒性，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。目前為止，蛋白質(zhì)聚集的原因和纖維的全原子結(jié)構(gòu)都沒有明確的定論。對(duì)蛋白質(zhì)折疊和解折疊問題的研究，將有助于了解蛋白質(zhì)或多肽在溶液中和膜表面上聚集的生物物理機(jī)制，并將為認(rèn)識(shí)淀粉樣沉

2、積相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理和治療藥物的設(shè)計(jì)和開發(fā)提供理論基礎(chǔ)，以便最終有效地控制和治療這些疾病。本文致力于通過計(jì)算機(jī)模擬的方法研究阻滯劑和納米碳管對(duì)蛋白質(zhì)的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)性質(zhì)的影響，提出了阻滯劑對(duì)人類血型糖蛋白的結(jié)構(gòu)的影響，并且首次提出了納米碳管既可以阻止Aβ16-22蛋白的聚集，也可以引起已經(jīng)聚集的Aβ16-22蛋白聚集體的解折疊。
　　 本文分為三部分：第一章和第二章為第一部屬于緒論，介紹了蛋白質(zhì)的性質(zhì)、研究意義和現(xiàn)狀，以及計(jì)算機(jī)

3、模擬的方法；第三章和第四章為第二部分是本文的核心，采用分子動(dòng)力學(xué)方法模擬了阻滯劑和人類血型糖蛋白的相互作用的動(dòng)力學(xué)過程，用溫度副本交換分子動(dòng)力學(xué)方法模擬了單壁納米碳管對(duì)Aβ16-22八聚體結(jié)構(gòu)和熱力學(xué)性質(zhì)的影響；第五章為第三部分是本文的總結(jié)與展望。
　　 第一章簡單介紹了蛋白質(zhì)的性質(zhì)、研究意義和現(xiàn)狀，并介紹了納米顆粒以及阻滯劑對(duì)蛋白質(zhì)構(gòu)型的影響。第二章介紹了本文所用的一些研究方法，包括：分子動(dòng)力學(xué)方法，副本交換分子動(dòng)力學(xué)方法。并

4、且簡單介紹了幾種常見的力場。
　　 第三章中，研究了阻滯劑和人類血型糖蛋白的相互作用的動(dòng)力過程。實(shí)驗(yàn)上已經(jīng)證明人類跨膜血型糖蛋白片段70-86(簡稱GpA70-86)能夠形成淀粉樣纖維而阻滯劑RGTFEGKF能夠阻止人類血型糖蛋白的聚集。然而人類血型糖蛋白70-86片段和阻滯劑縮氨酸都含有GxxxG片段，在其它導(dǎo)致人類疾病的蛋白中也發(fā)現(xiàn)了含有GXXXG片段，例如，阿爾茲海默式淀粉樣β蛋白(Alzheimer's amyloidβ

5、-peptide)和朊蛋白。為了探索GxxxG片段與阻滯劑的相互作用的最初階段的機(jī)制，研究了水溶液中有阻滯劑和沒有阻滯劑兩種情況下的GpA70-86的結(jié)構(gòu)。模擬表明阻滯劑中的GxxxG片段和GpA70-86中的GXXXG片段的在原子水平上相互作用很強(qiáng)，這一點(diǎn)是和實(shí)驗(yàn)上相一致的。并且模擬表明阻滯劑對(duì)GpA70-86的局部結(jié)構(gòu)影響很大，但是對(duì)GXXXG片段結(jié)構(gòu)的影響確是很有限的。此外，還對(duì)含有GXXXG片段的蛋白的淀粉樣纖維的生長進(jìn)行了討論

6、。
　　 第四章中，用溫度副本交換分子動(dòng)力學(xué)方法研究了單壁納米碳管對(duì)Aβ16-22八聚體結(jié)構(gòu)和熱力學(xué)性質(zhì)的影響。在Alzheimer's amyloid-β蛋白中，Aβ16-22是能夠形成β結(jié)構(gòu)的最短的蛋白，其序列為KLVFFAE。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可溶性的Aβ蛋白的低聚體是毒害神經(jīng)的病源，和老年癡呆癥的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。由于這些低聚體的構(gòu)象的多樣性以及彼此之間的快速轉(zhuǎn)化，在實(shí)驗(yàn)上很難來表征其三維結(jié)構(gòu)。最近實(shí)驗(yàn)研究表明納米顆粒可以阻止Aβ

7、蛋白纖維的形成。但是目前水溶液中低聚體結(jié)構(gòu)以及納米顆粒對(duì)這些低聚體的影響仍然是未知的。為了研究Aβ16-22低聚體的低能量構(gòu)型圖和納米顆粒作為阻滯劑的內(nèi)在阻止機(jī)制，用全原子副本交換分子動(dòng)力學(xué)模擬方法(簡稱REMD)，研究了在有和沒有單臂納米碳管(簡稱SWNT)存在情況下水溶液中Aβ16-22低聚體的構(gòu)型。模擬總時(shí)間為15μs。從模擬數(shù)據(jù)得到以下結(jié)論：(1)從任意的random構(gòu)型出發(fā)的8條鏈的Aβ16-22蛋白可以聚集成各種構(gòu)型的聚集體

8、，包括無定形聚集體(amorphous aggregates)，雙層β-sheets結(jié)構(gòu)和β桶裝結(jié)構(gòu)(β-barrels)；(2)random構(gòu)型Aβ16-22蛋白中引入SWNT，大大降低了β聚物的幾率，而增加了無定形結(jié)構(gòu)的幾率；(3)在纖維狀的含β低聚體中引入SWNT，發(fā)現(xiàn)SWNT誘導(dǎo)了蛋白的結(jié)構(gòu)由β-strand構(gòu)型到任意卷曲狀的構(gòu)型的轉(zhuǎn)變。更細(xì)致的分析發(fā)現(xiàn)Aβ16-22和SWNT之間的疏水作用和π-π堆積相互作用，在Aβ16-22