EZH2、KISS-1、MMP-9、VEGF在腎細(xì)胞癌中的表達(dá)和意義.pdf

1、目的:探討EZH2、KISS-1、MMP-9和VEGF在腎癌的表達(dá)及臨床病理意義。
　　 腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)起源于腎小管上皮細(xì)胞,又稱腎癌,占成人腎臟惡性腫瘤的90％以上。組織學(xué)類型包括:透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌、多房性囊性腎細(xì)胞癌、乳頭狀。腎細(xì)胞癌、嫌色性腎細(xì)胞癌、集合管癌、腎髓質(zhì)癌等,其中60％-85％為透明細(xì)胞癌。透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌(clear cell renal cell carci

2、noma,CCRCC)是一種由胞漿透明或嗜酸性的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的惡性腫瘤。腫瘤內(nèi)有纖細(xì)的血管網(wǎng)。腎細(xì)胞癌(RCC)是泌尿系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一,位居男性常見腫瘤的第12位,女性常見腫瘤的第17位。目前研究發(fā)現(xiàn)病因與多種因素有關(guān),但均沒有確切定論。研究表明,侵襲轉(zhuǎn)移是腎癌重要因素,其發(fā)展、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散及患者的預(yù)后與多種基因有關(guān)。具體機(jī)制尚不十分明了。在透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌,研究了很多基因的表達(dá)。目前研究發(fā)現(xiàn)腎癌治療的預(yù)后相關(guān)因素有:TNM分期

3、、是否為偶發(fā)癌、是否行根治性腎切除術(shù)、術(shù)后是否行免疫治療等等。
　　 腎透明細(xì)胞癌的治療以手術(shù)根治性切除為主要方法,放療及化療效果欠佳,免疫治療效果不明確。早期發(fā)現(xiàn)行手術(shù)根治對(duì)腎癌患者非常重要。因此,迫切需要發(fā)現(xiàn)特異、敏感的早期診斷、鑒別診斷和預(yù)后評(píng)估的因子。研究新的可用于診斷、治療、判斷預(yù)后、預(yù)測治療效果的指標(biāo),可以為腎透明細(xì)胞癌的早期診斷和預(yù)后提供有效的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　 EZH2(enhancer ofzeste h

4、omolog2)基因是1996年發(fā)現(xiàn)的一種新的人類基因,是果蠅zeste基因增強(qiáng)子的人類同源物,是PcG(polycombGroup)基因家族的重要組成部分。EZH2起著核心作用,能夠減少轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合,抑制靶基因的表達(dá),最終促進(jìn)細(xì)胞周期演進(jìn)和惡變。并可抑制細(xì)胞凋亡,其高表達(dá)刺激腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。EZH2參與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成、基因表達(dá)調(diào)節(jié)以及生長控制,具有多潛能性。
　　 KISS-1基因是新發(fā)現(xiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因,能明顯抑

5、制腫瘤細(xì)胞的化學(xué)趨向和侵襲性,并限制腫瘤細(xì)胞的遷移和蠕動(dòng)功能。它在心臟、肝臟、腎臟和胰腺等多種正常組織中表達(dá),在胎盤和腦中高表達(dá)。而在多種存在轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中表達(dá)缺失。證明它是一個(gè)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因,與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。
　　 MMP-9(matrix metalloproteinases-9,基質(zhì)金屬蛋白酶-9)是MMPs家族中分子量最大的酶,主要功能是降解破壞細(xì)胞外基質(zhì)中最主要的組分:Ⅳ、Ⅴ型膠原和明膠。研究表明:MMP-9在

6、頭頸癌、食管癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、上皮性卵巢癌等中高表達(dá),并預(yù)示侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)、預(yù)后不良,表明MMP-9與腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。
　　 血管內(nèi)皮生長因子(vasculaur endothelial growth factor,VEGF)是已知的作用最強(qiáng)、最專一的血管生成促進(jìn)因子之一。因其同時(shí)具有增加血管通透性的作用,亦稱血管通透性因子(VPF)。VEGF是1989年Ferrara等分離出來的。在正常組織中,VEGF呈低水平

7、表達(dá),維持正常的血管密度和滲透功能。
　　 方法:應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法PowerVision兩步法檢測61例腎癌及15例對(duì)照腎組織中EZH2、KISS-1、MMP-9和VEGF的表達(dá),并分析它們與腎癌臨床病理特征的關(guān)系。
　　 結(jié)果:
　　 1.61例腎癌標(biāo)本,患者年齡范圍30～84歲,平均57.0歲,男性39例,女性22例,左側(cè)腎癌31例,右側(cè)腎癌30例,<60歲24例,≥60歲27例。高分化24例,中分化27

8、例,低分化10例,Ⅰ期22例,Ⅱ期17例,Ⅲ期14例,Ⅳ期8例。早期腎癌(Ⅰ+Ⅱ)39例,晚期腎癌(Ⅲ+Ⅳ)22例。腎癌組織不考慮類型,只考慮分化程度。對(duì)照腎組織取自因結(jié)石等良性疾病所切除的腎臟。
　　 2.腎癌組織中EZH2蛋白陽性表達(dá)率顯著高于對(duì)照腎組織(62.3％vs13.0％),并具有顯著性差異(P=0.001)；EZH2的表達(dá)陽性率隨著腎癌臨床分期的增加而顯著性增加,并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。EZH2的表達(dá)與

9、腎癌臨床分期之間呈顯著的正相關(guān)(rs=0.517,P<0.001)。EZH2在早期腎癌(Ⅰ+Ⅱ)表達(dá)陽性率顯著低于晚期腎癌(Ⅲ+Ⅳ)的陽性率(P<0.001)。但腎癌中EZH2的表達(dá)與患者的性別、年齡、腫瘤部位、組織學(xué)分級(jí)無關(guān)。
　　 3.腎癌組織中KISS-1蛋白陽性表達(dá)率顯著低于對(duì)照腎組織(32.8％vs80.0％),二組中KISS—1陽性表達(dá)率有顯著性差異(P=0.001)；KISS-1的陽性表達(dá)率隨著腎癌臨床分期的增加而

10、顯著性減少,并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。KISS-1的表達(dá)與腎癌臨床分期之間呈顯著的負(fù)相關(guān)(rs=-0.533,P<0.001)。KISS-1在早期腎癌(Ⅰ+Ⅱ)表達(dá)陽性率顯著高于晚期腎癌(Ⅲ+Ⅳ)的陽性率(P<0.001)。但腎癌中KISS-1的表達(dá)與患者的性別、年齡、腫瘤部位、組織學(xué)分級(jí)無關(guān)。
　　 4.腎癌組織中MMP-9蛋白陽性表達(dá)率顯著高于對(duì)照腎組織(63.9％vs26.7％),并具有顯著性差異(P=0.009

11、)。MMP-9的表達(dá)陽性率隨著腎癌臨床分期及組織學(xué)分級(jí)的增加而顯著性增加,并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011,P<0.001)。MMP-9的表達(dá)與腎癌臨床分期及組織學(xué)分級(jí)之間呈顯著的正相關(guān)(rs=0.289,P=0.002；rs=0.478,P<0.001)。MMP-9在早期腎癌(Ⅰ+Ⅱ)表達(dá)陽性率顯著低于晚期腎癌(Ⅲ+Ⅳ)的陽性率(P=0.001)。但腎癌中MMP-9的表達(dá)與患者的性別、年齡、腫瘤部位無關(guān)。
　　 5.腎癌組織中

12、VEGF陽性表達(dá)率顯著高于對(duì)照腎組織(65.6％vs20.0％),并具有顯著性差異(P=0.001)。VEGF的表達(dá)陽性率隨著腎癌臨床分期及組織學(xué)分級(jí)的增加而顯著性增加,并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023,P=0.033)。VEGF的表達(dá)與腎癌臨床分期及組織學(xué)分級(jí)之間呈顯著的正相關(guān)(rs=0.369,P=0.003；rs=0.314,P=0.014)。VEGF在早期腎癌(Ⅰ+Ⅱ)表達(dá)陽性率顯著低于晚期腎癌(Ⅲ+Ⅳ)的陽性率(P=0.045

13、)。但腎癌中MMP-9的表達(dá)與患者的性別、年齡、腫瘤部位無關(guān)。
　　 6.EZH2與KISS-1在腎癌中表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.537,P<0.001);EZH2與MMP-9、VEGF在腎癌中表達(dá)呈正相關(guān)(rs=0.472,P<0.001;rs=0.291,P=0.023)；KISS-1與MMP-9、VEGF在腎癌中表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.494,P<0.001； rs=-0.302,P=0.018)；MMP-9與VEGF在

14、腎癌中表達(dá)呈正相關(guān)(rs=0.318,P=0.012)。
　　 結(jié)論:
　　 1.EZH2、MMP-9和VEGF是腎癌的發(fā)生及侵襲轉(zhuǎn)移的正性因子,檢測三者有助于判定腎癌的惡性程度,可作為反映腎癌的侵襲與轉(zhuǎn)移潛能的生物學(xué)指標(biāo)。
　　 2.KISS-1是腎癌的發(fā)生及侵襲轉(zhuǎn)移的負(fù)性因子,檢測KISS-1有助于判定腎癌的惡性程度,可能是評(píng)價(jià)腎癌預(yù)后的指標(biāo)之一。
　　 3.EZH2、KISS-1、MMP-9和VEG