抗腫瘤藥物帕唑帕尼衍生物的合成及初步體外活性檢測(cè).pdf_第1頁(yè)
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1、惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類生命和健康,現(xiàn)已成為全球死亡人數(shù)最多的疾病。根據(jù)WHO報(bào)道,在2010年造成800萬(wàn)人死亡,約占所有死亡人數(shù)的21.6%。全世界惡性腫瘤死亡人數(shù)預(yù)計(jì)將繼續(xù)上升,到2030年將超過(guò)1310萬(wàn)。在我國(guó),2002年新發(fā)病例接近220萬(wàn)人,有160萬(wàn)死于惡性腫瘤;預(yù)計(jì)到2020年,(每年)新發(fā)病例將達(dá)到349萬(wàn),惡性腫瘤死亡人數(shù)將達(dá)300萬(wàn)。從以上數(shù)據(jù)來(lái)看,預(yù)防和治療惡性腫瘤的形勢(shì)十分嚴(yán)峻。
  隨著生命科學(xué)研究的飛速

2、發(fā)展,抗腫瘤藥物的研發(fā)熱點(diǎn)正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物向腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)展。當(dāng)實(shí)體腫瘤長(zhǎng)到大約2~3mm3時(shí)需誘導(dǎo)新的血管生成以獲取血供,否則腫瘤將會(huì)因缺血、缺氧而壞死。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是刺激血管生成的重要因子之一,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)在腫瘤新生血管中高表達(dá),因此成為腫瘤靶向治療的理想藥物靶點(diǎn)。臨床上抗血管生成抑制劑中,大多數(shù)是小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。這些抑制劑抗腫瘤活性較高,但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生一些不可預(yù)知的

3、嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此,設(shè)計(jì)并合成選擇性高、副作用小的新型抗腫瘤藥物仍具有重大的研究意義。
  通過(guò)分析帕唑帕尼的結(jié)構(gòu)及與激酶的相互作用機(jī)制,保留了與ATP結(jié)合位點(diǎn)形成氫鍵的嘧啶二胺和與疏水口袋相互作用的吲唑環(huán),在其苯磺酰胺上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造修飾。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,選擇了哌啶類、哌嗪類、長(zhǎng)鏈烷胺類、含氧烷胺類和氨基酸類作為側(cè)鏈,合成了15個(gè)目標(biāo)化合物,14個(gè)新中間體,共29個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的化合物,并采用1H-NMR、MS等進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。

4、根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu),選擇了兩種不同的合成路線方法,并對(duì)重要中間體11的合成反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng),原料昂貴等問題加以改進(jìn),提高反應(yīng)速率、降低成本、簡(jiǎn)化操作并適合工業(yè)化生產(chǎn)。對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步藥效學(xué)評(píng)價(jià),采用MTT法測(cè)試人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn),考察了目標(biāo)化合物的抗血管生成活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,以含氧長(zhǎng)鏈、氨基酸、哌嗪類為側(cè)鏈的帕唑帕尼衍生物對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用整體優(yōu)于哌啶和直鏈或支鏈烷氨類帕唑帕尼衍生物。結(jié)果證明,在帕唑帕尼衍生

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