基于ψ調(diào)整的含單個(gè)分類(lèi)協(xié)變量的率差置信區(qū)間估計(jì)新方法.pdf

1、背景:
　　在多中心臨床試驗(yàn)中，調(diào)整中心效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析已經(jīng)成為美國(guó)食品藥品管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMEA)和我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)等權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析指導(dǎo)原則中明確提出的要求，無(wú)論中心效應(yīng)是否確實(shí)存在，對(duì)中心效應(yīng)的考慮都是有必要的。
　　對(duì)于以率為結(jié)局變量的指標(biāo)，除采用假設(shè)檢驗(yàn)的方法對(duì)不同干預(yù)間有無(wú)差異進(jìn)行推斷外，還常用置信區(qū)間的方法估計(jì)不同干預(yù)之間的差異大小，特別是對(duì)于目前在臨床試驗(yàn)中經(jīng)常

2、采用的非劣效設(shè)計(jì)，通過(guò)計(jì)算率差的置信區(qū)間來(lái)驗(yàn)證非劣效成立是最基本的方法之一。
　　對(duì)于多中心臨床試驗(yàn)，率差的置信區(qū)間需考慮中心效應(yīng)的調(diào)整，否則可能得出潛在的誤導(dǎo)性結(jié)論。所以，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)應(yīng)提供經(jīng)中心效應(yīng)調(diào)整的置信區(qū)間，與未經(jīng)中心效應(yīng)調(diào)整的置信區(qū)間一并作為評(píng)價(jià)依據(jù)。然而，由于現(xiàn)有估計(jì)方法尚未得到普遍認(rèn)可，故在數(shù)據(jù)處理實(shí)踐中如何針對(duì)二分類(lèi)反應(yīng)變量進(jìn)行中心效應(yīng)調(diào)整的置信區(qū)間估計(jì)鮮有應(yīng)用，也缺少指南或指導(dǎo)原則的明確指引，導(dǎo)致當(dāng)率差作為主要評(píng)

3、價(jià)指標(biāo)時(shí)考慮中心效應(yīng)的非劣性驗(yàn)證有一定困難。解決這一方法學(xué)問(wèn)題顯然對(duì)臨床試驗(yàn)應(yīng)用領(lǐng)域具有重要價(jià)值。
　　目前，經(jīng)中心效應(yīng)調(diào)整的率差置信區(qū)間估計(jì)方法主要有以下四種:
　　最小風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重法:該法由Mehrotral&Railkar(2000)提出，綜合考慮了CMH和逆方差權(quán)重的賦權(quán)思想，通過(guò)各中心權(quán)重w控制率差的誤差與率差的方差之和為最小進(jìn)行賦權(quán)。由于該方法計(jì)算的方差較小，所以在不做校正的情況下覆蓋率較低。
　　Newcom

4、be法:Yan& Su(2010)提出了基于逆方差的加權(quán)方式，并利用單樣本率的分層Wilson置信區(qū)間構(gòu)建了率差的分層Newcombe置信區(qū)間，但該方法計(jì)算復(fù)雜，且覆蓋率會(huì)隨中心數(shù)量增加有所下降。
　　Logistic回歸法:Ge&Durham等(2011)提出了基于logistic回歸的率差置信區(qū)間估計(jì)方法，基本思路是利用logistic回歸方法納入中心協(xié)變量，并用Delta法近似求得總體率差及其方差的估計(jì)，從而用于構(gòu)建中心效應(yīng)

5、調(diào)整后的置信區(qū)間。由于Delta法基于大樣本近似，使得logistic回歸方法得到的置信區(qū)間在中、小樣本量水平上的覆蓋率偏低。
　　Klingenberg法:Klingenberg(2014)在Greenland等人的基礎(chǔ)上，提出了基于CMH權(quán)重的置信區(qū)間估計(jì)方法，其思想是將校正后的CMH加權(quán)率差作為置信區(qū)間的中點(diǎn)值(midpoint)，并利用Greenland&Robins提出的后經(jīng)Sato等改進(jìn)的CMH方差估計(jì)方法，計(jì)算邊際誤

6、差(margin of error, ME)，最后構(gòu)建形式為(δ)Mid±ME的置信區(qū)間。該置信區(qū)間的覆蓋率較好，但對(duì)率差的估計(jì)存在偏性。
　　基于以上方法存在的不足，我們需要一個(gè)計(jì)算簡(jiǎn)便、受樣本量影響較小，保證置信區(qū)間覆蓋率、且具有較小的率差估計(jì)誤差的新方法。
　　在本人開(kāi)展本課題研究過(guò)程中，Klingenberg法的論文見(jiàn)諸發(fā)表，故本研究也將最新的Klingenberg法列為比較對(duì)象。
　　目的:
　　本研究

7、擬建立一種新的含單個(gè)分類(lèi)協(xié)變量（即中心效應(yīng)）的率差置信區(qū)間估計(jì)方法，為多中心臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)提供簡(jiǎn)便有效的分析手段。
　　方法:
　　首先經(jīng)理論推導(dǎo)提出含單個(gè)分類(lèi)協(xié)變量（即中心效應(yīng)）的率差的區(qū)間估計(jì)方法;然后通過(guò)模擬研究與已有方法進(jìn)行對(duì)比，驗(yàn)證其優(yōu)勢(shì)與不足;最后進(jìn)行實(shí)例驗(yàn)證。
　　(1)理論推導(dǎo):
　　基于ψ調(diào)整的含單個(gè)分類(lèi)協(xié)變量的率差置信區(qū)間估計(jì)方法（簡(jiǎn)稱(chēng)ψ法）的基本思路是:以中心內(nèi)兩組率之和與各中心合并后的兩組率

8、之和的比值構(gòu)建各中心率差的調(diào)整系數(shù)ψi，利用CMH加權(quán)估計(jì)總體率差及其方差，最后采用Wald方法構(gòu)建置信區(qū)間。
　　調(diào)整系數(shù)ψ的定義見(jiàn)下式，
　　(ψi=(pi1+pi2/(p)1+(p)2)(p)1(1-(p)1+(p)2(1-(p)2),ψipi1≤1ψipi2≤2且ψi(1-pi1)≤1ψi(1-pi2)≤1)
　　式中Pi1,Pi2分別為第i中心第1組和第2組的樣本率，(p)1,(P)2分別為各中心合并后第1組

9、和第2組的率的估計(jì)值。
　　對(duì)總體率差的估計(jì)為(θ)=Σwiψi(pi1-pi2)式中， Wi為第i中心的CMH權(quán)重。
　　對(duì)總體方差的估計(jì)為((V)(θ)=(π)1(1-(π)1)/n1+(π)2(1-(π)2)/n22π1=∑wiPi1+Σ wiPi2+(θ)/2，π2=∑wi1+∑wipi2-(θ)/2)
　　根據(jù)中心極限定理，最后獲得基于ψ調(diào)整的含單個(gè)分類(lèi)協(xié)變量的率差的置信區(qū)間估計(jì)為(θ)±z1-a/2√(V)

10、(θ)
　　(2)模擬研究:
　　多中心臨床試驗(yàn)率差數(shù)據(jù)的構(gòu)造:利用R軟件（R3.1.264位）的rbinomO函數(shù)，分別構(gòu)造兩個(gè)獨(dú)立的二項(xiàng)分布，生成k個(gè)中心第1組的例數(shù)向量ni1和陽(yáng)性反應(yīng)數(shù)向量xi1以及第2組的例數(shù)向量ni2和陽(yáng)性反應(yīng)數(shù)向量Xi2，由這4個(gè)向量數(shù)據(jù)構(gòu)成一個(gè)多中心試驗(yàn)的模擬樣本。
　　參數(shù)設(shè)置:考慮中心數(shù)、樣本量及總體率3個(gè)參數(shù)，在生成樣本數(shù)據(jù)過(guò)程中，對(duì)中心數(shù)、每中心樣本量及總體率3個(gè)參數(shù)進(jìn)行控制，樣

11、本量取9個(gè)水平，7個(gè)（8中心×12例、12中心×12例、16中心×12例、8中心×24例、8中心×36例、15中心×36例、50中心×24例）為中心間樣本量一致，2個(gè)（6中心共50、12中心共282）為中心間不同，中心內(nèi)組間例數(shù)及合并后各組例數(shù)均設(shè)為一致;第1組與第2組的總體率分別設(shè)置為0.05-0.95與0.08-0.98，每0.1一個(gè)間隔合計(jì)100種組合。
　　評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):對(duì)各方法的優(yōu)劣評(píng)價(jià)主要依據(jù)以下兩個(gè)準(zhǔn)則:
　　a)

12、率差的估計(jì)誤差（(θ)-θ）2，以誤差小者為優(yōu);
　　b)覆蓋率更接近名義置信水平者為優(yōu)。
　　(3)實(shí)例驗(yàn)證:
　　從作者曾參與的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中選擇有代表性的研究共7組數(shù)據(jù)，中心數(shù)由3至14不等，每個(gè)試驗(yàn)總的樣本量由68例至438例不等，試驗(yàn)中各干預(yù)的終點(diǎn)指標(biāo)（有效率、顯效率、治愈率等等）率值覆蓋了0-1的所有區(qū)間。所有研究的率差及置信區(qū)間，均給出采用合并Wald置信區(qū)間、Newcombe法、最小風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重法、Klin

13、genberg法、logistic回歸及法的估計(jì)結(jié)果，便于對(duì)比。
　　結(jié)果:
　　(1)模擬研究結(jié)果
　　率差的估計(jì)誤差:
　　與現(xiàn)有其它五種方法比較，即合并Wald置信區(qū)間法，Newcombe法，最小風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重法，logistic回歸法和Klingenberg法，兩總體率在0.5至0.9區(qū)間時(shí)，在較小樣本情況下，即每組樣本量分別為25、48和72例時(shí)，ψ法對(duì)率差估計(jì)的誤差與Klingenberg法相近，平均的誤差

14、水平分別為0.013、0.0069和0.0046，但比其它已有方法小;在總體率差接近0或1時(shí)，ψ法對(duì)率差的估計(jì)誤差略有升高，但基本與logistic回歸法及合并Wald置信區(qū)間法保持一致。
　　隨樣本量的增大（每組96例、141例、144例、270例及600例），各方法的誤差均在降低，但在中心內(nèi)樣本量保持不變的情況下，ψ法隨中心數(shù)的增加，其率差估計(jì)誤差的減少幅度較其它方法更大，當(dāng)中心數(shù)增至12個(gè)時(shí)（中心內(nèi)樣本量為每組6例），率值在

15、0.5～0.9區(qū)間的誤差為所有方法中最小;而當(dāng)中心數(shù)保持不變、中心內(nèi)樣本量增加時(shí)，ψ法與其它方法（除Newcombe法外）的變化趨勢(shì)相同，當(dāng)中心內(nèi)樣本量增加到36例時(shí)，法、合并Wald方法、logistic回歸及Klingenberg法的誤差水平基本一致。
　　置信區(qū)間覆蓋率:
　　在總體率值不特別接近0或1時(shí)，ψ法的覆蓋率均在名義置信水平附近。對(duì)于模擬研究中最小樣本的情形（共5中心，每組合計(jì)25例、總計(jì)50例），且極端率差

16、（接近0或1）情況下，ψ法的覆蓋率有所下降，平均覆蓋率偏低為93.6％，相比Klingenberg法(95.23％)和Newcombe法(94.2％)，偏離設(shè)定的95％略遠(yuǎn)，但較合并Wald置信區(qū)間法(92.9％)、最小風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重法(86.9％)及l(fā)ogistic回歸法(91.1％)，更接近設(shè)定水平。
　　除上述小樣本和率差的極端情形，ψ法估計(jì)的置信區(qū)間同樣比合并Wald置信區(qū)間、最小風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重和logistic回歸法更接近名義置信水

17、平，但較Klingenberg法略低。在每組合計(jì)48例、72例、96例、144例、270例及540例的樣本量水平下，ψ法在總體率的所有組合下（包括極端率值在內(nèi)），平均的率差置信區(qū)間覆蓋率分別為:0.944、0.948、0.949、0.948、0.949、0.949，非常接近設(shè)定的0.95水平。
　　(2)實(shí)例驗(yàn)證
　　應(yīng)用ψ法對(duì)7個(gè)實(shí)際臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行了率差的估計(jì)及置信區(qū)間的構(gòu)建，與其它方法得到的率差及置信區(qū)間進(jìn)行了