性激素通過紅細(xì)胞過度增生與急性高原病的相關(guān)性研究.pdf

1、背景和目的:
　　急性高原病(acute mountain sickness, AMS)是平原世居人群快速進(jìn)入高海拔地區(qū),由于機(jī)體受到低壓低氧的應(yīng)激引起的以頭痛為主的高原適應(yīng)不全。盡管,AMS具體機(jī)制尚未完全闡明,但已有的研究發(fā)現(xiàn)AMS可能與血氧飽和度(arterial oxygen saturation, SaO2)降低,心率增快以及呼吸系統(tǒng)變化密切相關(guān)。而 AMS發(fā)病率不僅受到進(jìn)入高原的方式、所到達(dá)的海拔影響,還受體內(nèi)激素水平

2、的影響,有人發(fā)現(xiàn) AMS發(fā)病率在男性顯著高于女性;同時,青年人顯著高于老人和兒童。因此,推測體內(nèi)性激素(雌激素和雄激素)水平對AMS具有重要作用,但其機(jī)制尚未完全闡明。
　　體內(nèi)活性最高的雄激素是睪酮(Testosterone,T),活性最高的雌激素是雌二醇(estradiol,E2),前者在發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)后轉(zhuǎn)化為雌二醇。同時,二者在呼吸、造血系統(tǒng)的效應(yīng)是相互拮抗的。結(jié)合 AMS發(fā)病率的年齡和性別差異,考慮體內(nèi)雌二醇和睪酮失衡可能

3、參與了AMS的發(fā)生。睪酮和雌二醇是如何參與AMS發(fā)生的呢?以往的研究發(fā)現(xiàn),急性高原暴露后血液系統(tǒng)中血紅蛋白(hemoglobin,Hb)和紅細(xì)胞顯著增加,并且隨著高原暴露時間增加而持續(xù)增高,甚至發(fā)生高原紅細(xì)胞增多癥(high altitude polycythemia,HAPC,慢性高原病的重要組成部分),而Hb是被用作評價習(xí)服的重要指標(biāo)。因此,紅細(xì)胞增多在急慢性高原病中具有重要意義,而現(xiàn)行的慢性高原病診治中,雌激素的補(bǔ)充是一種十分有效

4、的方案:雌二醇可以增強(qiáng)通氣功能、抑制或者降低HAPC的發(fā)生。而睪酮與之相反,不僅可以抑制呼吸,還能夠直接刺激造血或者增強(qiáng)骨髓對促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin, EPO)的敏感性。由此,我們推測,體能性激素失衡在高原暴露后可能通過紅細(xì)胞過度增生途徑在AMS中發(fā)揮重要作用。此外,以往應(yīng)用 Hb對高原習(xí)服的評價體系需要有創(chuàng)性檢查實現(xiàn),因此,我們試圖采用心臟超聲檢查、選用無創(chuàng)性參數(shù)評價高原習(xí)服,并與Hb評價高原習(xí)服進(jìn)行比較。

5、>　　方法:
　　1.根據(jù)排除和納入標(biāo)準(zhǔn)招募志愿者700名,分為:急性高原暴露組( acute high-altitude exposure group, AEG, n=261);4400m高原暴露7天組(7d組, n=99);習(xí)服組(移居至3700 m>1年,ACG, n=42)以及再次暴露組(REG,移居3700 m>1年再次急性暴露于4400 m海拔7天,n=94)。另有196名平原對照組。受試者在安靜休息5分鐘后,采取靜脈

6、血行血常規(guī)分析,并填寫病例報告表(case report form, CRF),分析AMS與紅細(xì)胞生成參數(shù)的相關(guān)性。
　　2.按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)募集113名受試者,海拔500 m急進(jìn)3700 m;并在500m出發(fā)前1周,高原暴露24小時、7天采集受試者資料、采血并行心臟超聲檢查;行血常規(guī)分析。血標(biāo)本:低速離心10分鐘后血漿置于液氮保存,進(jìn)行睪酮、雌二醇和EPO的檢測,分析睪酮、雌二醇和EPO與紅細(xì)胞過度增多及AMS的關(guān)系。

7、　　3.采用整群抽樣方法納入受試者,高原暴露1周(n=80例);高原暴露2月(n=61例;移居高原1年以上(n=42)以及移居高原1年以上再次暴露于更高海拔人群(n=94);189例平原世居人群作為對照組。CRF填寫、測量呼吸、心率和血壓以及心臟超聲檢查,進(jìn)行[Hb]與心臟超聲檢查評價高原習(xí)服的比較。
　　結(jié)果:
　　1.在經(jīng)歷不同的高原暴露后,AEG組、7d組和REG組的AMS發(fā)病率分別是:65.1％,26.3%和51.1

8、%。 REG組AMS發(fā)病率仍顯著高于7d組(χ2=12.545, P=0.001)。不同Hb濃度區(qū)間中,140-160 g/L區(qū)間內(nèi)AMS發(fā)病率最低。7d組中只有[Hb](175.38±10.82 vs.169.33±11.77 g/L,P=0.024)和HCT(47.91±2.69 vs.46.24±3.15 L/L, P=0.017)在AMS和非AMS組間差異顯著。相關(guān)性分析顯示,7d組中[Hb](R=0.198, P=0.049)

9、, HCT(R=0.207, P=0.039)與AMS評分顯著正相關(guān)。而在REG組中AMS評分與[Hb](R=0.259, P=0.012), RBC(R=0.239, P=0.020)和 HCT(R=0.213, P=0.040)均顯著正相關(guān)。
　　2.[Hb]隨著高原暴露而持續(xù)增加(135.19±6.38,144.70±14.82和170.51±12.00 g/L)。RBC計數(shù),在高原暴露7天后顯著增加。高原急性暴露后EPO顯

10、著增加(3.31±1.20 vs.3.85±1.42 mIU/ml, P=0.045),之后仍繼續(xù)顯著增加(4.46±1.44 mIU/ml)。睪酮和雌二醇從500 m海拔到3700 m急性暴露后均顯著升高(雌二醇:72.11±14.78 vs.74.07±16.00 pg/ml;睪酮:1713.16±468.06 vs.1992.29±423.96 pg/ml),隨著高原暴露時間的延長卻逐漸降低,而低于平原水平(雌二醇:64.26±1

11、5.41和睪酮:1592.82±330.55 pg/ml)。但是二者比值(T/E2)先增加(24.76±8.91 vs.28.96±8.93),后稍降低,但維持在高于平原水平(25.48±6.34)。
　　急性高原暴露后雌二醇(71.80±15.92 vs.78.93±15.30 pg/ml, p=0.029)和EPO(3.69±1.27 vs.4.28±1.50 mIU/ml, p=0.036)在AMS患者中顯著低于非AMS者。

12、然而,T/E2在 AMS+組中(30.93±15.55)顯著高于 AMS-組(24.72±12.99, P=0.047)。在血流動力學(xué)參數(shù)方面,SV在AMS+組中顯著低于AMS-組(64.41±7.94 vs.69.69±7.28 ml,P=0.007)。
　　經(jīng)過一段時間的高原暴露后AMS+組具有較高的紅細(xì)胞生成參數(shù):[Hb](174.68±11.26 vs.169.04±11.98 g/L, P=0.032),RBC(5.27

13、±0.45 vs.5.02±0.441012/L, P=0.013)和HCT(47.95±2.88 vs.46.23±3.04 L/L, P=0.010)。同時,我們也發(fā)現(xiàn)睪酮(1745.39±361.24 vs.1538.76±303.31 pg/ml, P=0.004)以及 T/E2(28.77±5.80 vs.24.32±6.14, P=0.001)在AMS+顯著高于非AMS-受試者。與急性高原暴露后的結(jié)果相反,AMS+組中EPO

14、卻高于AMS-組(5.00±1.43 vs.4.26±1.40 mIU/ml, P=0.020)。
　　相關(guān)性分析顯示,急性高原暴露后:AMS評分與睪酮(R=0.309, P=0.002)、T/E2(R=0.391, P<0.001)具有顯著正相關(guān);雌激素與AMS評分呈負(fù)相關(guān)(R=-0.388, P<0.001);血流動力學(xué)中只有SV((R=-0.326, P=0.001)和HR(R=0.322, P=0.001)與AMS評分顯著

15、相關(guān)。高原暴露7天后:AMS主要與紅細(xì)胞生成參數(shù)具有相關(guān)性:[Hb](R=0.206, P=0.033), RBC(R=0.307, P=0.001)以及HCT(R=0.275, P=0.004).此外, T/E2仍與AMS評分顯著相關(guān)(R=0.241, P=0.012)。與急性暴露不同,AMS與EPO(R=0.210, P=0.030)呈顯著正相關(guān)。多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)只有T/E2在兩個暴露時間均與AMS評分相關(guān)。
　　3.不同

16、時間高原暴露后受試者的習(xí)服率分別為:43.06%、57.41%、79.49%和56.25%。高原暴露1周后,受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC曲線)應(yīng)用CIn評價習(xí)服的曲線下面積為0.651。同樣,高原暴露2月后,ROC曲線下面積為0.617,P=0.144,評價習(xí)服的價值一般。再暴露組中CIn評價習(xí)服的ROC曲線下面積0.643<0.7。只有在移居高原>1年組中

17、,CIn評價習(xí)服的曲線下面積為0.766,根據(jù)ROC曲線得出CIn評價習(xí)服的界值為2.35 L/(min?m2)。
　　結(jié)論:
　　1. AMS與Hb、睪酮、雌二醇、EPO和紅細(xì)胞過度增生具有顯著相關(guān)性;
　　2. EPO在AMS中具有雙向作用,急性高原暴露后EPO有保護(hù)作用,預(yù)防AMS的發(fā)生;短期暴露后EPO可促進(jìn)和加重AMS的發(fā)生;
　　3. T/E2失衡可能直接促進(jìn)造血或者間接通過EPO途徑促進(jìn)紅細(xì)胞過度增