燈盞花素智能化溫敏型凝膠鼻黏膜給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、目的本課題研究，選擇中藥有效成分燈盞花素(breviscapine)為模型藥物，采用分子包合技術制成分子包合物，以智能化凝膠為載體，制成燈盞花素智能化溫敏型凝膠鼻粘膜給藥系統(tǒng)。以液體狀態(tài)經鼻粘膜給藥后，立即發(fā)生相轉化，由液體狀態(tài)轉化為半固體狀態(tài)的凝膠，經鼻粘膜吸收直接進入腦組織中，探索燈盞花素用于腦血管疾病達腦靶向治療目的，具有重要的科學技術價值和臨床實用意義。
　　 心腦血管病是嚴重威脅人類健康和生命的常見病、多發(fā)病，死亡率很

2、高。燈盞花素對心腦血管病尤其腦血管病治療有獨特療效，能夠增加腦血流量，抗血小板聚集，改善腦血液循環(huán)，促進血腫及水腫吸收，改善神經功能等備受關注。
　　 由于燈盞花素對光不穩(wěn)定、極易氧化；水溶性和脂溶性都很差，幾乎不溶于水和有機溶劑，口服吸收困難，生物利用度很低；體內消除快，半衰期短。目前臨床應用的口服片劑生物利用度很低，影響療效；注射劑由于半衰期短，多次注射給藥患者依從性差。采用現(xiàn)代藥物制劑新技術、新輔料，研究制成新劑型，探索新

3、的給藥途徑，達到腦靶向給藥治療目的具有重要意義。
　　 方法建立了紫外分光光度法和HPLC法測定燈盞花素HP-β-環(huán)糊精包合物以及原位凝膠給藥系統(tǒng)的含量，方法簡便靈敏，輔料不干擾主藥的含量，線性關系良好(r=0.9999)，精密度較高(日內精密度RSD％小于1.07％，日間精密度RSD％小于2.93％)，回收率高(大于99.8％，RSD％小于1.02％)，結果準確可靠，適合本品含量測定。
　　 選擇飽和水溶液法制備燈盞花

4、素HP-β-環(huán)糊精包合物，在單因素考察基礎上，以燈盞花素的溶解度為評價指標，采用正交設計法優(yōu)化篩選燈盞花素HP-β-環(huán)糊精包合物的最佳處方和制備工藝；采用冷法制備燈盞花素HP-β-環(huán)糊精包合物智能化溫敏型凝膠鼻粘膜給藥系統(tǒng)，以32℃原位凝膠凝固時間為評價指標，篩選燈盞花素緩釋凝膠的最佳處方組成和工藝；采用動態(tài)膜透析法測定燈盞花素HP-β-環(huán)糊精包合物凝膠的體外釋放百分率，采用零級動力學、一級動力學及Higuchi方程等數(shù)學模型分析其體外

5、釋藥動力學；通過影響因素試驗、加速試驗和室溫留樣觀察法考察緩釋凝膠的初步穩(wěn)定性。
　　 結果燈盞花素HP-β-環(huán)糊精包合物的最佳處方工藝為：燈盞花素2g，HP-β-環(huán)糊精2g，EDTA-2Na O.1g，水浴溫度50C，攪拌速度800r/min，攪拌時間2h；燈盞花素原位凝膠的最佳處方組成和工藝為：Poloxamer407 l5.5g，Bre-HP-β-CD-INCP溶液(2.5％)80ml，尼泊金0.2g，氫氧化鈉溶液調pH值

6、至6.4，純水至100mL。Bre-Hp-β-CD-INCP-TISG的體外釋放符合雙相動力學方程，方程為1-Q=0.91916e-0.1021t+O.55294e-0.0371t(rα=0.99695；rβ=O.99454)。
　　 Bre-HP-β-CD-INCP-TISG屬動力學穩(wěn)定體系，在3000r/min下離心30min外觀無明顯變化；光照試驗表明，光線對Bre-HP-β-CD-INCP-TISG的外觀和主藥含量影響較

7、大；高溫試驗表明，雖然Bre-HP-β-CD-INCP-TISG呈凝膠狀對Bre有一定的保護作用，但Bre含量還是稍有降低；加速試驗證明，在40℃條件下長期放置過程中，Bre-HP-β-CD-INCP-TISG出現(xiàn)明顯分層，總藥量顯著降低，膠凝溫度顯著升高。因此，Bre-HP-β-CD-INCP-TISG不宜放在光照、高溫處保存。留樣試驗結果證明Bre-HP-β-CD-INCP-TISG放在4℃冰箱保存較穩(wěn)定，3個月后外觀、總藥量和膠凝