MMP-2和NPPB基因多態(tài)性與收縮性心力衰竭患病和預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、第一部分:1W-2和NPPB基因多態(tài)性與收縮性心力衰竭的關(guān)聯(lián)研究 背景與目的 基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)是體內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝的重要蛋白溶解酶，因而參與心力衰竭心室重構(gòu)。在人心衰的過(guò)程中，MMP-2的激活參與心室重構(gòu)，加重心功能惡化。B型利鈉肽(B-type or brain natriureticpeptide，BNP)在心衰診斷、預(yù)后和療效判斷中的重要意義已經(jīng)得到公認(rèn)。本研究假設(shè)MMP-2和BNP前體蛋白(na

2、triuretic peptide precursor B，NPPB)基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)可能增加收縮性心力衰竭的發(fā)病易感性。 方法 本研究采用關(guān)聯(lián)研究來(lái)檢驗(yàn)MMP-2和BNP基因多態(tài)與收縮性心力衰竭的相關(guān)性。入選我院2003年12月至2006年12月收治的605例收縮性心力衰竭患者和性別匹配的對(duì)照689例。根據(jù)文獻(xiàn)選擇MMP-2啟動(dòng)子區(qū)的三個(gè)多態(tài)

3、性位點(diǎn)-1575 G/A(rs243866)、-1059 G/A(rs17859821)、-790 G/T(rs243864)。依據(jù)國(guó)際人類(lèi)基因組單體型圖計(jì)劃(HapMap)挑選了中國(guó)人BNP基因(NPPB)中兩個(gè)少見(jiàn)等位基因頻率(minor allele frequency,MAF)>0.05的SNP位點(diǎn)-381 A/G(rs198389)、777 C/T(rs198388)。采用標(biāo)準(zhǔn)的PCR-RFLP進(jìn)行基因分型。 結(jié)果

4、 MMP-2基因rs243866的AA+AG基因型的頻率在正常對(duì)照中顯著高于收縮性心力衰竭患者(24.7％VS 17.9％，P=0.003)。進(jìn)一步用多元logistic回歸模型校正了多個(gè)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(年齡、體重指數(shù)、吸煙史、血尿酸)后，攜帶rs243866A等位基因的個(gè)體較GG基因型的個(gè)體發(fā)生收縮性心衰危險(xiǎn)性顯著降低(OR0.693：95％CI：0.492-0.975；P=0.035)。單體型分析校正上述傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，MMP-2

5、三個(gè)多態(tài)位點(diǎn)構(gòu)成的4種單體型與收縮性心衰發(fā)病顯著關(guān)聯(lián)(P=0.027)，GGG單體型的頻率在病例顯著高于對(duì)照組(P=0.038)。MMP-2基因rs17859821、rs243864位點(diǎn)以及NPPB基因rs198389、rs198388位點(diǎn)與收縮性心力衰竭的易感性無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。 結(jié)論 MMP-2基因rs243866 A等位基因可能會(huì)降低個(gè)體收縮性心力衰竭的患病風(fēng)險(xiǎn)。NPPB基因rs198389、rs198388多態(tài)在中國(guó)人

6、群中可能與收縮性心力衰竭的易感性無(wú)關(guān)。 第二部分:收縮性心衰患者的長(zhǎng)期預(yù)后分析及與IuMP-2, NPPB基因多態(tài)性的相關(guān)性研究 背景與目的 基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MIMPs)是體內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝的重要蛋白溶解酶，在人心衰的過(guò)程中，MMP-2的激活參與了心室重構(gòu)，加重心功能惡化。BNP在心衰診斷、預(yù)后和療效判斷中具有重要意義。本研究假設(shè)MMP-2和NPPB基因的單核苷酸多態(tài)性可能影響收縮性心力衰竭的預(yù)后。

7、 方法 入選我院2003年12月至2006年12月收治的605例收縮性心力衰竭患者，于2007年5月至8月間通過(guò)電話、通信和門(mén)診進(jìn)行隨訪。根據(jù)文獻(xiàn)選擇MMP一2啟動(dòng)子區(qū)的三個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)-1575 G/A(rs243866)、-1059 G/A(rsl7859821)、-790 G/T(rs243864)。依據(jù)國(guó)際人類(lèi)基因組單體型圖計(jì)劃(HapMap)中國(guó)人BNP基因(NPPB)SNP資料，選擇了全部2個(gè)MAF>0.05的SNP

8、-381 A/G(rs198389)、777C/T(rs198388)。采用標(biāo)準(zhǔn)的PCR-RFLP進(jìn)行基因分型。 結(jié)果 605例心衰患者中隨訪到526例(86.9％)，失訪79例，失訪率13.1％。隨訪時(shí)間0-47個(gè)月，中位數(shù)24個(gè)月。隨訪期間共有116例(22.1％)死亡，102例(19.4％)因心衰再次入院，3例(0.6％)再次心梗，24例(4.6％)行二次血運(yùn)重建。1、2、3、4年生存率分別是86.9％，81％，7

9、7.9％和77.9％。攜帶MMP-2 rs17859821(-1059)A等位基因的收縮性心衰個(gè)體死亡率、心源性死亡率和總心臟事件率顯著低于GG基因型的個(gè)體(OR=0.655，0.580，0.705；P=0.030，0.008，0.011)。進(jìn)一步用多元Cox回歸模型校正了多個(gè)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(年齡、傳導(dǎo)阻滯、LNEF、NYHA分級(jí))后，含有-1059A等位基因的收縮性心衰個(gè)體較GG基因型的個(gè)體心源性死亡率和總心臟事件率有顯著降低(OR=0

10、.643和0.746；P均<0.05)。單體型分析的結(jié)果同樣顯示，單體型TAG和TGG與心源性死亡、心衰死亡、總心臟事件顯著相關(guān)，TAG單體型的個(gè)體預(yù)后較好，TGG單體型的個(gè)體預(yù)后較差。TGG在心源性死亡病例的頻率顯著的高于存活者(0.70366：0.61557，sim P=0.014)，而TAG在心源性死亡病例的頻率顯著的低于存活者(0.17349：0.25685，sim P=0.01)。與單體型TGG相比，攜帶有TAG的個(gè)體因心源性

11、死亡的危險(xiǎn)性顯著降低。MMP-2基因rs243866、rs243864位點(diǎn)以及NPPB基因rs198389、rs198388位點(diǎn)與收縮性心力衰竭的預(yù)后無(wú)關(guān)。收縮性心衰患者入院時(shí)NYHA分級(jí)和超聲心動(dòng)圖INEF是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，年齡是死亡、心源性死亡和總心臟事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。合并束支阻滯的收縮性心衰患者預(yù)后更差，但束支阻滯不是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。 結(jié)論 MMP-2基因rs17859821 A等位基因可能改善收縮性心力