腎素-血管緊張素系統(tǒng)基因多態(tài)性與冠心病合并慢性心力衰竭的關聯(lián)研究.pdf

1、慢性心力衰竭(CHF)是嚴重危害人類健康的常見病，對其病因的探討一直是研究的熱點。腎素一血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在維持體內水、電解質平衡和調節(jié)血管張力及CHF的病理生理過程中扮演著重要的角色。近年來，對RAS在基因水平的研究已漸成熟，特別是有關其中的兩個關鍵成分即血管緊張素轉換酶(ACE)基因多態(tài)性和血管緊張素原(AGT)基因多態(tài)性與心血管疾病關系的研究已有較為廣泛的開展，目前有資料表明多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展、預后甚至對藥物的反應均

2、與RAS基因多態(tài)性相關，但其與CHF關系的研究僅處于起步階段，目前國內外的研究結果也不甚一致，然多數(shù)研究是將CHF患者作為一個總的群體來研究，而對構成心衰的單病種深入分層研究及其與RAS基因多位點聯(lián)合研究的報告較少。本研究以冠心病患者為研究對象探討CHF的遺傳病因學發(fā)病機制，且對ACE及AGT兩個基因多態(tài)性進行雙位點聯(lián)合研究，這在國內外的文獻中尚未見報道。 目的：本研究通過檢測ACE基因插入/缺失(I/D)多態(tài)性和AGT基因M2

3、35T多態(tài)性在中國南方部分漢族人群冠心病患者中的分布特征，探討兩基因多態(tài)性在冠心病患者發(fā)生CHF中的作用和意義及其與CHF病情嚴重程度的關系，以期從分子水平探討CHF發(fā)病和轉歸的機制及特點，為CHF遺傳易感基因及高危人群的篩查、識別、防治及臨床轉歸評估提供科學依據(jù)。方法： 1．研究對象 對冠心病病人共215人進行病例對照研究。將其中合并慢性心力衰竭者105例作為病例組，其中男性73例，女性32例，年齡(67±12)歲。將

4、研究對象中沒有合并CHF者作為對照組，共110例，其中男性75例，女性35例，年齡(66±10)歲。調查所有研究對象的吸煙、高血壓、糖尿病及高血脂史，檢測空腹血糖及血脂、血紅蛋白、肝功能、腎功能。 2．實驗方法 采集周圍靜脈血白細胞，酚/氯仿/異戊醇方法提取基因組DNA，應用聚合酶鏈反應檢測ACE基因I/D多態(tài)性，應用聚合酶鏈反應一限制性片段長度多態(tài)性技術檢測AGT基因M235T多態(tài)性。 3．統(tǒng)計學方法計量資料間

5、比較采用成組t檢驗或單因素方差分析，頻數(shù)比較采用x<'2>檢驗，二項Logistic回歸分析冠心病患者發(fā)生CHF的獨立危險因素。所有計量資料均用x±s表示；相對危險度以優(yōu)勢比(OR)及95﹪置信區(qū)間(CI)表示。以P<0.05為差異具有顯著性。均應用SPSS15.0 for windows統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。 結果： 1、病例組DD基因型頻率顯著高于對照組(分別為45.7﹪和23.6﹪，P<0.01)，與非DD型相比

6、，DD型者發(fā)生CHF的OR為2.721。同時，D等位基因頻率也較對照組高(分別為64.8﹪和43.6﹪，P<0.01)；按性別進行分層分析，男性冠心病合并CHF組DD基因型頻率及D等位基因頻率均高于其對照組(DD基因型：分別為46.4﹪和24.0﹪；D等位基因：分別為65.2﹪和43.3﹪，P值均<0.01)。與非DD型相比，男性DD型冠心病患者發(fā)生CHF的OR為2.739。女性冠心病合并CHF組DD基因型頻率與其對照組相比較無統(tǒng)計學差

7、異(分別為44.4﹪和22.8﹪，p=0.096)，但D等位基因頻率較其對照組高(分別為63.9﹪和44.3﹪，P=0.012)： 按年齡進行分層分析，中青年病例組DD基因型頻率及D等位基因頻率均顯著高于其對照組(DD基因型：分別為63.3﹪和26.7﹪；D等位基因：分別為73.3﹪和46.7﹪，P值均<0.01)，與非DD型相比，中青年DD型冠心病患者發(fā)生CHF的OR為4.750。老年病例組DD基因型頻率及D等位基因頻率亦高于

8、其對照組(DD基因型：分別為38．7﹪和22.5﹪；D等位基因：分別為61.3﹪和42.5﹪，P值均<0.05)。與非DD型相比，老年DD型冠心病患者發(fā)生CHF的OR為2,171。 2、AGT基因TT基因型頻率及T等位基因頻率在病例組及對照組中的分布均無統(tǒng)計學差異(TT基因型：分別為61.9﹪和49.1﹪；T等位基因：分別為77.1﹪和70.5﹪，P值均>0.05)。 按性別進行分層分析，男性冠心病合并CHF組TT基因型

9、及T等位基因頻率較對照組高，但差異無統(tǒng)計學意義(TT基因型：分別為62.3﹪和48.0﹪；T等位基因：分別為78.3﹪和69.3﹪，P值均>0.05)。女性兩組間AGT基因型及等位基因頻率分布亦無差異(TT基因型：分別為63.9﹪和51.4﹪；T等位基因：分別為76.4﹪和72.9﹪，P值均>0.05)。 按年齡進行分層分析，中青年病例組及對照組TT基因型及T等位基因頻率分布無差異(TT基因型：分別為56.7﹪和53.4﹪；T等

10、位基因：分別為73.3﹪和75.0﹪，P值均>0.05)。老年病例組TT基因型及T等位基因頻率均較其對照組高，且差異具有統(tǒng)計學意義(TT基因型：分別為64.0﹪和47.5﹪；T等位基因：分別為78.7﹪和68.8﹪，p值均<0.05)，與非TT型相比，TT型冠心病患者發(fā)生CHF的OR為1.965。 3、聯(lián)合ACE及AGT基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，病例組及對照組中同時具有ACE基因DD型及AGT基因TT型者的頻率分別為27.6﹪及14.

11、5﹪，前者高于后者(x<'2>=5.548，P=0.019)。與其他基因型組合相比，具有該聯(lián)合基因型的冠心病患者發(fā)生CHF的OR為2.742。而與非DD非TT型組合者相比，具有該聯(lián)合基因型者發(fā)生CHF的OR為3.790。 4、應用二項Logistic回歸分析模型進行多因素分析，結果表明，ACE基因型與冠心病患者發(fā)生CHF相關；進一步分析ACE基因與AGT基因間的交互作用表明，ACE和AGT基因在冠心病患者CHF的發(fā)生中具有協(xié)同作用，以I

12、I+MM型為參照，DD+TT基因型發(fā)病的OR為5.039，較單基因分析ACE DD型發(fā)生CHF的OR(2.721)高。 5、應用單因素方差分析對病例組ACE基因型各亞組間的LVDD均數(shù)進行統(tǒng)計分析及比較，結果表明不同ACE基因型其LVDD有差別，L,VDD<,DD>>LVDD<,ID>>LVDD<,II>(P<0.05)；統(tǒng)計各亞組間LVEF的均數(shù)并進行單因素方差分析，結果表明各亞組間LVEF無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。不同A

13、GT基因型亞組間LVDD及LVEF差別均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 結論： 在中國南方部分漢族人群的冠心病患者中，ACE I/D、AGT、M235T、多態(tài)性與CHF的發(fā)生存在如下關聯(lián)： 1、ACE I/D多態(tài)性與冠心病患者發(fā)生CHF有關，DD型ACE基因可能是其發(fā)病的遺傳危險因素。DD型ACE基因與男性冠心病患者發(fā)生CHF關系更為密切，在女性冠心病患者中，DD型基因似乎并沒有增加CHF發(fā)生的風險。中青年及老年