數(shù)學腫瘤學的研究與應用-微環(huán)境的作用.pdf

1、隨著醫(yī)學的不斷進步，醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的不斷發(fā)展，許多疾病都得到了控制甚至完全消滅。但有些疾病的研究卻變得更加迫切，尤其是癌癥。盡管在很早以前就有癌癥的報道，對該疾病的大量研究還是從大約半個世紀前開始的。可以說，最早的癌癥研究應該屬于醫(yī)學領(lǐng)域，因為對該病的認識嚴重不足，所以研究的重點都放在了臨床的診斷與治療上；而如今，隨著交叉學科的快速發(fā)展，數(shù)學和工程的方法也逐步應用于癌癥領(lǐng)域，因此，癌癥研究也就成為了生物醫(yī)學工程領(lǐng)域的一個課題。而臨床、試驗

2、數(shù)據(jù)的海量化，實驗設(shè)備和生化試劑的成本級數(shù)遞增，也迫切需要有一種更高效、更廉價、更易重復的方法出現(xiàn)。于是，數(shù)學腫瘤學就應運而生了。雖然在模型建立和驗證時，仍然十分依賴于臨床實驗數(shù)據(jù)，但是數(shù)學腫瘤學極大的推動了該課題的發(fā)展，不但節(jié)約了人力、物力、財力，而且在海量數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析、發(fā)病機理和疾病發(fā)展預測方面，都發(fā)揮了重大作用。也正因為如此，之前不被看好的數(shù)學腫瘤學，才在近年來逐漸被臨床醫(yī)生和實驗研究人員接受。
　　 對癌癥的建模應該是多

3、尺度的，目前大致可以分為三層：分子層次，細胞層次和組織層次。分子層次包括基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達、信號通路的信號傳遞等，對這些過程的建模主要是用一系列的化學反應平衡方程來表示，在給定初始值和測定參數(shù)值的情況下，分析各個成分隨時間的變化情況。細胞層次描述單個細胞的特性，包括生長、休眠或凋亡，分裂速度、消耗營養(yǎng)的快慢，是否進行分化等，主要通過分子層次的仿真結(jié)果來判定。組織層次包括細胞間的相互作用，細胞與細胞周圍的生長因子、激素或養(yǎng)分之間的相互作用

4、，建模的方法是用一系列的常微分、偏微分方程組來描述細胞的運動、營養(yǎng)的衰減吸收等過程。根據(jù)研究目的的不同，腫瘤模型也可以分為一維、二維和三維等不同的層次：一維模型快速而經(jīng)濟，能方便的給出各種成分隨時間的變化情況；二維三維模型能給出各個成分的空間分布情況，有利于更直觀和精確的了解發(fā)展過程，其缺點是計算量大，對計算機和數(shù)值算法的要求較高。
　　 哲學上說，任何事物的發(fā)展是由內(nèi)因和外因共同作用的。這句話也適用于癌癥。盡管最初的研究傾向于

5、強調(diào)癌癥發(fā)生的內(nèi)因性，認為基因突變是其發(fā)生的原因；近些年來，越來越多的研究表明，外部因素也極重要的影響著癌癥的發(fā)生。特別的，在本研究中談及的外部因素主要是腫瘤微環(huán)境，也就是腫瘤組織周圍的各種細胞成分與非細胞成分的整體。與正常細胞一樣，腫瘤細胞也需要有營養(yǎng)物質(zhì)、生長因子和成纖維細胞等成分，為其存活和增生提供必要的能量、信號和支架等。因此，腫瘤的生長過程可以說與腫瘤微環(huán)境之間的相互作用是從不間斷的。讓我們試想，假如能夠通過數(shù)學建模的方法來定

6、量描述這些相互作用，并能通過計算機仿真，預測某個特定腫瘤會如何發(fā)展，以及該用什么治療方法去控制甚至是消除，那么，癌癥或許就沒那么可怕了。事實上，這就是本研究的最終目標。
　　 論文完成的主要研究工作包括：
　　 一、數(shù)學腫瘤學的進展和理論框架研究
　　 系統(tǒng)的總結(jié)和分析了目前數(shù)學腫瘤學的研究進展。首先介紹了癌癥研究發(fā)展史。給出癌癥的定義、分類以及目前的臨床統(tǒng)計情況。其次給出數(shù)學腫瘤學的定義，并探討了相關(guān)數(shù)學模型的

7、發(fā)展過程和未來的發(fā)展方向。針對癌癥的不同發(fā)展階段，我們總結(jié)了相應數(shù)學模型的建立過程，并給出典型例子來詳細說明。然后介紹了目前在癌癥研究領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的各個小組，并大致描述并總結(jié)了他們所做工作的重點和取得的成果。最后提出了一個實驗手段與數(shù)學方法緊密結(jié)合的多尺度癌癥建模的理論框架。
　　 二、乳癌的數(shù)學建模與仿真研究
　　 作為數(shù)學腫瘤學的實際應用，我們研究了人體乳癌發(fā)生、發(fā)展和藥物治療的過程。我們首先描述了乳癌細胞、干細

8、胞微環(huán)境、內(nèi)皮生長因子受體信號通路和藥物成分之間的關(guān)系，然后用一組微分方程組的區(qū)間模型來定量計算乳癌發(fā)展過程中各個成分的變化情況。本文首次將腫瘤干細胞微環(huán)境的作用考慮到乳癌的仿真模型中來。仿真結(jié)果表明，我們的數(shù)學模型十分穩(wěn)定，能很好的考慮干細胞、微環(huán)境、信號通路以及藥物作用，與臨床實驗觀察的結(jié)果十分接近。最后，我們也利用該模型進行了一系列的理論治療仿真，并提示了干細胞微環(huán)境在臨床治療上的重要意義。
　　 三、骨髓增生異常綜合癥的

9、數(shù)學建模與仿真研究
　　 在分析和總結(jié)骨髓增生異常綜合癥的臨床數(shù)據(jù)后，我們提出了一種簡化的區(qū)間模型來描述該病癥。該模型主要包括骨髓和外周血兩個區(qū)間，每個區(qū)間內(nèi)又包括正常的和異常的兩類細胞，處于骨髓內(nèi)的干細胞通過分化形成各種血細胞進入到外周血中，而外周血中細胞數(shù)量的多少反過來又影響干細胞的增生和分化。在歸納和抽象臨床實驗知識的基礎(chǔ)上。我們首次將干細胞龕的概念引入到該病的數(shù)學建模中來。我們用一組常微分方程來描述該病癥的發(fā)生發(fā)展過程，