吲哚胺2，3-過(guò)氧化酶基因修飾的骨髓樹(shù)突狀細(xì)胞誘導(dǎo)移植免疫耐受的作用及其機(jī)理.pdf

1、器官移植目前已成為許多終末疾病的首選治療方法,在過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)中取得了巨大的成功,使病人的生活質(zhì)量有了很大提高.隨著免疫學(xué)和遺傳學(xué)的發(fā)展,對(duì)順官移植中的移植排斥的免疫機(jī)理有了較深刻的認(rèn)識(shí),尤其是新型免疫抑制劑環(huán)孢霉素A(CsA)的臨床應(yīng)用,明顯降低了器官移植排斥反應(yīng)的發(fā)生率.然而,終身免疫抑制所帶來(lái)的毒性、機(jī)會(huì)感染及腫瘤的高發(fā)病率成為臨床器官移植所面臨的重要問(wèn)題.供體特異性器官移植免疫耐受即在接受組織配型不相容的器官移植或加短效療程治療

2、后達(dá)到不用藥(常規(guī)免疫抑制劑),不排斥,不感染的"三不狀態(tài)"是器官移植發(fā)展的方向.由于器官移植本身的特點(diǎn),基因治療技術(shù)在器官移植領(lǐng)域具有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值.對(duì)供器官或者受者進(jìn)行基因修飾以誘導(dǎo)供者特異性的移植耐受是非?，F(xiàn)實(shí)和有前途的方案.盡管這類研究還遠(yuǎn)未能進(jìn)入臨床,但近年來(lái)這類研究報(bào)道相當(dāng)豐富,尤其對(duì)于樹(shù)突狀細(xì)胞相關(guān)的研究成為移植領(lǐng)域研究的熱點(diǎn).吲哚胺2,3-過(guò)氧化酶(Indoleamine2,3-dioxygenase IDO),是一

3、個(gè)單體亞紅素單體蛋白,可通過(guò)氧化色氨酸的吡咯環(huán)降解色氨酸,是色氨酸沿犬尿氨酸代謝途徑降解的限速酶,其最終產(chǎn)物是喹啉酸.在IFN-γ的作用下,機(jī)體內(nèi)的多種細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞均可產(chǎn)生IDO,在胎盤(pán)、肺、小腸等組織,IDO的活性較高.色胺酸是一些細(xì)胞(如T細(xì)胞)及病原體生長(zhǎng)所必需的氨基酸.因而IDO通過(guò)降解色氨酸從而抑制T細(xì)胞增殖及抑制病原體、腫瘤細(xì)胞、寄生蟲(chóng)、病毒等的生長(zhǎng).近來(lái),人們對(duì)小鼠母胎界面滋養(yǎng)層細(xì)胞中IDO的研究發(fā)

4、現(xiàn),其在避免胎兒排斥,誘導(dǎo)胎兒免疫耐受中具有重要作用.利用1-甲基色氨酸(IDO的抑制劑)注入孕鼠,同基因的胎鼠未受影響,但卻可導(dǎo)致異基因的胎鼠流產(chǎn).也有研究表明,孕鼠注入1-甲基色氨酸后可導(dǎo)致母胎界面有大量的T細(xì)胞浸潤(rùn)、廣泛的炎性反應(yīng),也可導(dǎo)致出血壞死及補(bǔ)體C3的沉積.近來(lái)對(duì)人胎盤(pán)絨毛中,M-CSF作用的巨噬細(xì)胞及IFN-γ作用后的人樹(shù)突狀細(xì)胞的觀察發(fā)現(xiàn),它們均有IDO的表達(dá),并可通過(guò)降解色氨酸抑制T細(xì)胞的增殖.抗原遞呈細(xì)胞尤其是樹(shù)突

5、狀細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫和誘導(dǎo)耐受的雙重作用,因而我們認(rèn)為抗原遞呈細(xì)胞可能通過(guò)ISO作用的色氨酸代謝途徑來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的作用.該文通過(guò)體外培養(yǎng),擴(kuò)增骨髓來(lái)源的DC,分析DC及IFN-γ、CD40L、LPS作用下DC中IDOmRNA的表達(dá),以及介導(dǎo)同種混合淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的變化;并研究IDO基因轉(zhuǎn)染DC后,DC的表型及功能變化,以及在誘導(dǎo)機(jī)體同種抗原特異性的免疫耐受的作用和效果,通過(guò)建立小鼠血管化的同種異體異位心臟移植模型,觀察IDO基因修飾的D