W014抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體磷酸化并阻斷其介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng).pdf

1、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF）又稱離散因子（SF），是一種具有多種重要生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，原癌基因c-Met的表達(dá)產(chǎn)物是其特異性膜受體。HGF/c-Met信號(hào)通路的異常活化常見(jiàn)于大多數(shù)實(shí)體腫瘤，并與腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)；阻斷HGF/c-Met信號(hào)通路可有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移；因此，HGF／c-Met信號(hào)通路已成為國(guó)際公認(rèn)的抗腫瘤藥物篩選靶標(biāo)。 前期研究中，本實(shí)驗(yàn)室建立了一套基

2、于c-Met抗腫瘤先導(dǎo)化合物的高通量細(xì)胞篩選技術(shù)平臺(tái)，通過(guò)對(duì)兩千多種小分子化合物的篩選，發(fā)現(xiàn)其中一種新結(jié)構(gòu)化合物W014具有抑制c-Met磷酸化的作用。本論文在前期研究的基礎(chǔ)上系統(tǒng)研究了W014抑制HGF/c-Met信號(hào)通路的特性，發(fā)現(xiàn)W014在微摩爾水平即可有效抑制c-Met的磷酸化，并阻斷其介導(dǎo)的信號(hào)通路；W014可阻斷HGF／c-Met介導(dǎo)的多種生物學(xué)效應(yīng)，包括抑制HGF誘導(dǎo)的細(xì)胞侵襲、增殖和持續(xù)活化突變型（TPR-MET）所致的