NF-κB信號(hào)通路在食管鱗癌細(xì)胞增殖、抗凋亡中的作用機(jī)制及其阻斷策略.pdf

1、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常激活在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲，抑制細(xì)胞凋亡，抵抗化療和放療的過程中起重要作用。研究表明，核因子一kappaB(NuclearFactor卜k印paB，NF．κB)信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用，因而越來越受到人們的關(guān)注。 NF．κB在多種人類腫瘤中高表達(dá)，不同的Rel/NF．KB家族成員可以結(jié)合成不同的二聚體。在這些二聚體中，最常見的形式是由p50和p65組成的異源二聚體。在絕大

2、多數(shù)靜止期的細(xì)胞中，NF．κB與其阻抑物11出s蛋白相結(jié)合，以非活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。NF．κB可以被多種刺激物所激活，如TNF—Q、IL一1、放射線和某些化療藥物等，這些刺激物可以通過對(duì)IKBα的磷酸化而使其降解，并與NF．κB解離，暴露NF．κB的核識(shí)別位點(diǎn)，使其進(jìn)入核內(nèi)，促進(jìn)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。 NF．KB的激活在細(xì)胞生存、粘附、分化和細(xì)胞生長(zhǎng)中起關(guān)鍵作用，有研究表明，在一些人類腫瘤，如肝癌、腸癌和宮頸癌中NF．KB信號(hào)通

3、路的激活在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。而且，活化的NF．1出信號(hào)通路通過上調(diào)其下游的靶基因如COX2、cyclinDl、bcl一2等，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥的耐受性。隨著對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制及其異常與腫瘤關(guān)系研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)異常環(huán)節(jié)進(jìn)行腫瘤治療的重要性和可行性。在許多惡性腫瘤中，持續(xù)激活的和某些抗腫瘤藥物誘發(fā)的NF．KB活化的特性，使得這個(gè)轉(zhuǎn)錄因子成為一個(gè)有前途的分子靶點(diǎn)。R

4、NA干擾技術(shù)(RNAinterferene，R№i)是目前研究基因功能強(qiáng)有力的工具之一，能夠用于研究特定基因的表達(dá)抑制。同時(shí)一些天然化合物如姜黃素也可以抑制IKK/NF．KB的活性，在腫瘤預(yù)防和治療中起一定的作用。 食管癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，尤其在中國(guó)河南的林縣，食管癌的發(fā)生率和死亡率均較高。目前，中國(guó)食管癌的主要類型仍是鱗癌。本研究以食管鱗癌細(xì)胞系EC9706和Ecal∞作為研究對(duì)象，檢測(cè)食管鱗癌細(xì)胞EC9706和E

5、cal∞中NF．詔信號(hào)通路的狀態(tài)；利用RNAi技術(shù)特異性的抑制NF一κB亞單位p65的表達(dá)，研究活化的NF．KB信號(hào)通路受到抑制后，對(duì)食管鱗癌細(xì)胞的增殖、抗凋亡及耐藥等產(chǎn)生的影響。同時(shí)探討姜黃素是否也能夠通過阻斷NF-1出信號(hào)通路對(duì)食管鱗癌細(xì)胞增殖、抗凋亡及耐藥等產(chǎn)生影響。建立人食管鱗癌細(xì)胞EC9706的裸鼠移植瘤模型，檢測(cè)p65siR№、姜黃素在體內(nèi)對(duì)實(shí)體瘤的治療效果，進(jìn)一步研究NF一κB信號(hào)通路在食管鱗癌發(fā)生發(fā)展中的作用，及p65s