重組人血管內皮抑制素聯合化療治療骨肉瘤的臨床研究.pdf

1、研究背景:
　　 骨肉瘤是常見的運動系統(tǒng)惡性腫瘤，好發(fā)于青少年，5年生存率較低，盡管通過骨腫瘤界學者不懈的努力，骨肉瘤化療的相關研究已取得很大進展，但仍有相當比例的患者對化療原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，且較多患者在確診時已有微小轉移灶，預后很差，特別是骨肉瘤的發(fā)病率在我國有明顯增高趨勢，因此，尋找骨肉瘤化療的有效方案，提高骨肉瘤患者的5年生存率是關系到保護我國青少年健康的重要課題。近年來，隨著對腫瘤血管研究的深入，腫瘤血管生成理論發(fā)展迅

2、速，有研究認為:血管增生是疾病發(fā)生發(fā)展的一項重要因素，而它在惡性腫瘤中的作用則顯得更為重要。通過特異性的抑制因子來抑制血管增生，可以達到抑制腫瘤的增殖和擴散的目的。血管內皮抑制素(endostatin)作為膠原XVlllC末端的一個相對分子質量為20kD的片段[3,4]，在抑制腫瘤血管生成中起到的作用越來越受到重視并得到證實，由此形成的以腫瘤新生血管為靶點的靶向治療成為目前腫瘤治療研究中的一個重要方向。恩度是由我國學者自主創(chuàng)新研發(fā)的一種

3、新型重組人血管內皮抑素，通過Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗后已于2005年在國內上市，上市以來，國內很多學者將恩度用于治療惡性腫瘤尤其是非小細胞肺癌的實驗研究及臨床研究，不僅提高了腫瘤化療療效，而且顯著提高了患者生存率，為化療與抗腫瘤血管生成靶向治療藥物聯合應用治療惡性腫瘤樹立了成功典范，因此我們設計了此研究方案，擬通過恩度與目前骨肉瘤一線化療藥物的聯合應用，以期提高惡性骨腫瘤患者的預后，為恩度在惡性骨腫瘤化療中的應用提供切實可靠的依據。
　　

4、 目的:
　　 1.探討恩度聯合化療治療骨肉瘤的近期療效；
　　 2.探討恩度在聯合化療治療骨肉瘤中的安全性。
　　 材料與方法:
　　 1.病例資料
　　 病例資料均取自南京軍區(qū)南京總醫(yī)院、西京醫(yī)院、濟南軍區(qū)總醫(yī)院、北京軍區(qū)總醫(yī)院及遼寧省腫瘤醫(yī)院2009年1月-2010年12月病理活檢明確診斷為骨肉瘤的病人共63例。其中男性42例，女性21例，年齡10-43歲，平均年齡18.0歲。其中病變部位

5、位于股骨38例;脛骨16例;腓骨5例，肱骨4例?；颊甙措S機數入組，分別為試驗組（恩度組）與對照組，其中試驗組32例，對照組31例。
　　 1.1.入選標準:
　　 1.1.1.經病理學檢查確診為骨肉瘤、需要接受化療的患者，且無遠處轉移灶;
　　 1.1.2.至少具有1個雙徑可測量的病灶，X片、普通CT或MRI掃描病灶≥20mm，螺旋CT或PET-CT掃描病灶≥10mm;
　　 1.1.3.體力狀況尚好:E

6、COG身體狀況(PS)評分0～3分，預期生存期≥3個月;
　　 1.1.4.年齡10～60歲，性別不限;
　　 1.1.5.符合化療的指征和基本要求，包括外周血象基本正常，心、肝、腎功能無明顯異常，心電圖基本正常，機體上沒有未愈合的創(chuàng)傷;化驗指標必須符合下列要求:外周血象:白細胞(WBC)≥3.0×109/L，血小板(PLT)≥75×109/L，血紅蛋白(Hb)≥95g/L。腎功能:血清肌酐(Cr)≤2.0×正常值上限（

7、UNL），血尿素氮（BUN）≤2.5×UNL。肝功能:血膽紅素(BIL)≤2.5×UNL，血轉氨酶(ALT/AST)≤2.5×UNL。
　　 1.1.6.對于以往使用過其它化療藥物的受試者，至少需要經過4周的清除期后方可進入本試驗;
　　 1.1.7.既往對生物制劑，特別是大腸桿菌基因工程產品無過敏反應者;
　　 1.1.8.自愿入組參加，依從性好，能配合試驗觀察，并簽署書面的知情同意書。
　　 1.2.

8、排除標準:
　　 1.2.1.經診斷后有其他部位轉移灶的患者;
　　 1.2.2.妊娠、哺乳期婦女，或有生育能力但未采取避孕措施的女性患者;
　　 1.2.3.現有嚴重的急性感染，并且沒有被控制的;或有化膿性和慢性感染，傷口遷延不愈者;或有嚴重出血傾向的患者;
　　 1.2.4.有重要臟器功能不全和嚴重心臟病，包括充血性心力衰竭、不能控制的高危性心律失常、需長期藥物治療的心絞痛、心瓣膜疾病、心肌梗塞以及頑

9、固性高血壓患者;
　　 1.2.5.患有不易控制的精神疾病或精神障礙，依從性差，不能配合和敘述治療反應者;
　　 1.2.6.同時參加其它臨床試驗的患者;
　　 1.2.7.研究者認為患者不宜參加本試驗的其它情況;
　　 1.3.退出標準
　　 1.3.1.受試者出現不能繼續(xù)治療的不良事件或伴發(fā)情況;
　　 1.3.2.受試者不愿繼續(xù)試驗;
　　 1.3.3.研究者認為其他原因受試

10、者不適于繼續(xù)治療。
　　 1.4.剔除標準
　　 1.4.1.嚴重違反病例入組標準者;
　　 1.4.2.入組后未使用一次試驗藥物;
　　 1.4.3.無任何檢測記錄可供評價;
　　 1.4.4.服用該臨床試驗的違禁藥物，無法評價藥物療效。
　　 2.主要用藥及給藥方法
　　 2.1.藥物來源:恩度（重組人血管內皮抑制素注射液），由山東先聲麥得津生物制藥有限公司生產（國藥準字:S2

11、0050088），15mg/3ml/支（2.4×105U/支）。
　　 2.2.恩度給藥方法:靜脈給藥，加入250～500ml生理鹽水中，勻速靜脈點滴，滴注時間3～4小時。每天給藥一次，每次7.5 mg/m2(1.2×105U/m2)，在每一個化療周期的第1周和第5周的第一天開始給藥，連續(xù)給藥14天。
　　 2.3.化療藥物使用方法:
　　 2.3.1.氨甲喋呤(MTX):每周期第1周的第1天給藥，8g/m2持續(xù)

12、給藥4～6小時，并給予持續(xù)監(jiān)測血藥濃度，給藥結束6小時后四氫葉酸鈣(CF)解救;解救方法:CF25 mg/m2，加入生理鹽水100 ml中靜滴，MTX靜滴后0、24、48、72 h測血藥濃度，根據MTX血藥濃度和臨床毒性情況調整CF用量和次數，當MTX血藥濃度小于0.2μmol/L時結束解救。
　　 2.3.2.順鉑(CDP):每周期第3周的第1天和第2天給藥，總量100～120mg/m2;
　　 2.3.3.阿霉素(A

13、DM)/吡喃阿霉素(THP):每周期第3周的第1天和第2天給藥，60mg/m2，靜脈推注;
　　 2.3.4.異環(huán)磷酰胺(IFO):每周期第5周的第1天～6天給藥，2g/天，推注泵持續(xù)泵入。
　　 3.用藥方案
　　 試驗組:恩度聯合化療藥，用藥流程為術前進行1個周期化療（化療用藥及方法見2.2-2.3），第1周期結束后休息1周，第8周進行手術，手術后2周再按第1周期化療用藥流程進行3個周期的序貫化療。對照組:單

14、用化療藥，按試驗組化療藥使用流程。
　　 4.療效評價
　　 4.1.近期療效評價標準:根據WHO關于實體瘤療效評價標準[19]評價術前第一周期化療對腫瘤的療效（附1）。完全緩解(CR):所見病灶完全消失;部分緩解(PR):各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和縮小50％以上;穩(wěn)定(SD):各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和縮小小于50％，或增大小于25％;病情進展(PD):各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和增大大于25％，或出現

15、新病灶。臨床受益率:CR+PR+SD/總例數*100％
　　 4.2.生活質量評價根據體能狀況評分(ECOG標準)、腫瘤患者生活質量評分(QOL)量表評價。（附2、3）
　　 4.3.不良反應按照美國國立癌癥研究所(NCI)制定的通用毒性評價標準(CTC)分為0-4度。
　　 5.統(tǒng)計學分析
　　 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件分析資料。定量資料結果用例數、均數、標準差表示。兩獨立組間均數比較采用成組t檢驗

16、，若方差不齊采用Satterthwaitet’檢驗。組內前后比較采用配對t檢驗。定性資料結果用例數和百分比表示，組間比較采用Fisher精確概率法。等級資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗。p≤0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。
　　 結果:
　　 本研究共入組63例患者，恩度組32例，對照組31例。10例（恩度組3例，對照組7例）治療完成后未能進行療效評價，故可評價療效者53例。兩組患者各影響因素之間均衡性好。經

17、標準化療程治療，恩度組獲CR0例，PR0例，SD26例，PD3例，近期臨床受益率為89.7％，對照組獲CR0例，PR1例，SD20例，PD3例，近期臨床受益率為87.5％，兩組受益率比較經卡方檢驗差異無統(tǒng)計學意義(p＞0.05)。兩組治療后，生活質量評分較治療前均有所升高，從統(tǒng)計數據觀察，恩度組分數升高的幅度較對照組大，但兩組內治療前后QOL評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(p＞0.05)，兩組組間比較差異也無統(tǒng)計學意義(p＞0.05)。兩組

18、最常見的3度和4度不良反應包括:白細胞降低、中性粒細胞降低、血紅蛋白減少、血小板減少、谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶升高、尿素氮升高及心電圖改變等。恩度組不良反應發(fā)生率較對照組有一定的減低，在白細胞及中性粒細胞比值降低這兩項上，兩組間的差異有統(tǒng)計學意義(p＜0.05)。
　　 結論:
　　 本研究入組的63例患者，全部為病理明確診斷為骨肉瘤的患者，53例可評價療效，恩度組的臨床受益率高于對照組，但無統(tǒng)計學意義，分析原因可能與例數

19、較少有關。恩度組不良反應發(fā)生率較對照組有一定的減低，尤其是血液學毒性方面，其白細胞下降及中性粒細胞降低發(fā)生率等較對照組明顯減少(p＜0.05);化療后試驗組生活質量評分較對照組高，與聯用恩度后化療不良反應減低是一致的，但差異均無統(tǒng)計學意義。
　　 近些年來，雖然恩度聯合化療治療惡性腫瘤尤其是在治療非小細胞肺癌方面取得了很好的療效，但其聯合化療應用于骨肉瘤治療的研究較少，只有少數應用于動物模型的見于報道，通過本次隨機對照研究，初步