單油酸甘油酯-泊羅沙姆407立方液晶骨架用于提高水飛薊素生物利用度的研究.pdf

1、立方液晶是由一定濃度的兩親性脂質(zhì)在水中自發(fā)形成脂質(zhì)雙層,并組裝成熱力學(xué)穩(wěn)定的具有特定形狀和結(jié)構(gòu)的體系。該體系具有獨(dú)特的三維雙連續(xù)網(wǎng)格結(jié)構(gòu),內(nèi)含互相連通的親水通道,可以增溶或分散不同極性和尺寸的藥物分子,具有較好的生物相容性,所含有的雙親性脂質(zhì)可促進(jìn)藥物穿透生物膜,作為藥物遞送系統(tǒng)載體近年來引起了廣泛的注意[1]。立方液晶由于其獨(dú)特的作用機(jī)制,可作為難溶性、口服吸收差、生物利用度低的藥物載體,成為提高難溶性藥物口服生物利用度的新工具。前期

2、的實(shí)驗(yàn)研究已表明[2,3],立方晶前體進(jìn)入體內(nèi)后,接觸到水,形成立方晶凝膠,在表面活性劑的保護(hù)作用下,經(jīng)胃腸道的蠕動作用,分散成納米級立方晶粒子。本課題選擇水飛薊素作為模型藥物,單油酸甘油酯(GMO),poloxamer407(P407)為材料,采用溶劑-熔融法制備立方液晶前體骨架,對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征,并考察了其體外釋藥性質(zhì),脂解情況以及體內(nèi)藥動學(xué),從而為藥物口服新載體的研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。第一部分采用熔融-冷凝法制備立方晶前體骨架,考察了

3、此技術(shù)制備立方晶前體的可行性,以藥物是否析出以及所得前體與水接觸后是否形成透明、具粘性體系(凝膠體系)為考察指標(biāo),考察了3407-G02比例(3407/G02)、藥物-載體比例(水飛薊素(60)/(3407+G02))以及各工藝參數(shù)(熔融時間、藥物溶解試劑的選擇、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的時間、冷凝時間)對立方晶前體形成的影響。結(jié)果表明,3407/G02比例對立方晶前體的形成有主要影響,各工藝參數(shù)基本無影響,但是60/(3407+G02)以及丙酮加入量

4、對制劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)過程中藥物的析出有一定的影響?？紤]要載藥量確定較優(yōu)處方如下:3407/G02(w/w)為0.06/0.5,60/(3407+G02)(w/w)為1/25。第二部分根據(jù)處方優(yōu)化條件制備制備了三個不同載藥量的立方晶前體,載藥量分別為2％,4%,8%,并對所得前體的性質(zhì)進(jìn)行考察,包括偏振光顯微鏡,差示掃描熱分析(D6C),X-射線粉末衍射(X5D),溶出,脂消化,穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。所得立方晶前體載藥量均勻,偏振光顯微鏡顯示三個

5、處方在與水接觸后均具有各向同性的特點(diǎn),該特點(diǎn)為立方晶具有的典型特征之一。同時,D6C圖譜顯示三個不同載藥量的立方晶前體處方中藥物熔點(diǎn)峰均消失,且X-射線衍射圖譜顯示立方晶前體中藥物以無定形狀態(tài)存在。溶出實(shí)驗(yàn)表明在12h的釋放實(shí)驗(yàn)中水飛薊素的釋放僅為5%,這進(jìn)一步說明了立方晶骨架對藥物的影響,增加了藥物與立方晶骨架的親和性。消化實(shí)驗(yàn)表明立方晶前體在經(jīng)過消化后,藥物可以完全釋放出來。第三部分進(jìn)行了水飛薊素立方晶前體的Beagle犬體內(nèi)生物利

6、用度評價(jià)。建立了Beagle犬血漿中水飛薊素含量的HPLC測定法,以主要成分水飛薊賓作為定量指標(biāo),血漿樣品采用液—液提取進(jìn)行預(yù)處理。根據(jù)較優(yōu)處方制備的骨架口服給藥(以水飛薊賓計(jì)14.4mg/kg),并與水飛薊素立方晶凝膠以及市售高生物利用度制劑Legalon(?)膠囊Beagle犬體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較。三種制劑采用自身對照交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)口服給與6只Beagle犬,藥動學(xué)參數(shù)由軟件DAS2.1.1計(jì)算得到。結(jié)果顯示,水飛薊素立方晶前體生物