JAK-STAT通路在HIV-1胞內(nèi)Tat蛋白激活卡波濟(jì)肉瘤相關(guān)皰疹病毒裂解周期復(fù)制中的作用.pdf

1、人類免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus type1，HIV-1)感染顯著提高卡波濟(jì)肉瘤相關(guān)皰疹病毒(Kaposi’ssarcoma-associated herpesvirus，KSHV)感染者發(fā)生卡波濟(jì)肉瘤(Kaposi’ssarcoma，KS)的風(fēng)險(xiǎn)。KSHV感染是KS發(fā)生的必要條件，但在沒有其它協(xié)同因子作用時(shí)不足以引發(fā)KS，然而促使KsHV引發(fā)KS的因素還未完全清楚。之前我們發(fā)現(xiàn)人類皰疹病毒

2、6型(human herpesvirus type 6，HHV-6)是激活KSHV裂解周期復(fù)制的因素之一。本文應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Real-time quantitative polymerase chain reaction，Real-time PCR)和免疫組織化學(xué)技術(shù)(immunohistochemistry assay，IHC)分別檢測原發(fā)性滲出性淋巴瘤[primary effusion lymphoma，PEL，又

3、稱體腔淋巴瘤(body cavity-basedlymphoma，BCBL)]來源的BCBL-1細(xì)胞中KSHV裂解期的mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物和病毒蛋白，證實(shí)HIV-1反式激活蛋白(transactivative transcription protein，Tat)是KS致病機(jī)制中一種潛在的重要因素。Tat可在轉(zhuǎn)染細(xì)胞96h誘導(dǎo)ORF50 (KSHV周期復(fù)制的開關(guān)基因)、ORF26(編碼KSHV次要衣殼蛋白)、ORF29(編碼KSHV包裝相關(guān)蛋

4、白)的mRNA轉(zhuǎn)錄水平分別升高到4.33±0.49倍(P<0.05)、2.52±0.3 1倍(P<0.05)和2.33±0.3倍(P<0.05)，轉(zhuǎn)染120h分別升高到1.9±0.26倍(P<0.05)、1.82±0.26倍(P<0.05)和1.5±0.22倍(P<0.05)。蟲熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了Tat對ORF50啟動子的作用，結(jié)果顯示Tat不能直接通過激活ORF50啟動子來誘導(dǎo)KSHV復(fù)制。機(jī)制方面的研究證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)表達(dá)Tat可誘

5、導(dǎo)人白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6及其受體(IL-6receptor alpha，IL-6Rot)的表達(dá)并活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(signaltransducers and activators of transcription，STAT)信號通路。以中和抗體中和hIL-6或IL-6Ra、以Janus激酶(Janus kinase，JAK)2抑制劑AG490和顯性負(fù)相STAT3抑制STAT3信號通路均增強(qiáng)Tat誘導(dǎo)

6、的KSHV復(fù)制。另外，細(xì)胞內(nèi)表達(dá)Tat還誘導(dǎo)IL-4及其受體(IL-4 receptor alpha，IL-4Ra)的表達(dá)并活化sTAT6信號通路。顯性負(fù)相sTAT6抑制STAT6磷酸化可降低Tat誘導(dǎo)的KSHV復(fù)制。以上研究結(jié)果表明Tat可通過誘導(dǎo)KSHV復(fù)制提高KSHV的病毒載量從而參與KS的致病機(jī)制；hIL-6/STAT3信號通路和IL-4/STAT6信號通路在調(diào)控Tat誘導(dǎo)KSHV復(fù)制的過程中均發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果提示JAK