AngⅡ激活JAK-STAT傳導(dǎo)途徑在房顫中的機(jī)制研究.pdf

1、本文主要從以下幾部分進(jìn)行論述：
　　第一部分 AngⅡ激活Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子在房顫心肌重構(gòu)中的研究
　　心房纖顫（簡稱房顫）是目前世界上最常見的一種心律失常，大約33％的心律失常相關(guān)的入院是因?yàn)榉款潯Ｓ捎诜款澋姆磸?fù)發(fā)作，會(huì)導(dǎo)致心房內(nèi)血栓的形成以及腦卒中的發(fā)生，嚴(yán)重影響著患者生活質(zhì)量甚至威脅患者生命，房顫可使腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)大概上升5倍，全因死亡率上升2倍。房顫的反復(fù)發(fā)作不僅會(huì)引起心房內(nèi)電激動(dòng)傳導(dǎo)的紊亂，同時(shí)也會(huì)

2、引發(fā)心房組織內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的過度激活，發(fā)生心肌重構(gòu)，表現(xiàn)為心房的增大、心肌的纖維化等，進(jìn)一步加重了心房內(nèi)電學(xué)傳導(dǎo)的紊亂，形成房顫復(fù)發(fā)和維持的解剖基礎(chǔ)。如能闡明房顫時(shí)心房組織內(nèi)RAS過度激活與組織重構(gòu)發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，從而進(jìn)行有效的干預(yù)，則可能從組織水平消除房顫復(fù)發(fā)的解剖基礎(chǔ)，進(jìn)而避免房顫的持續(xù)及反復(fù)發(fā)作。目前已知，RAS系統(tǒng)在調(diào)節(jié)心肌適應(yīng)性生長過程中發(fā)揮著重要的作用。關(guān)于RAS系統(tǒng)與心肌組織重構(gòu)的研究主要集中在缺血預(yù)處理誘導(dǎo)的心

3、肌保護(hù)以及缺血-再灌注引起的心力衰竭等領(lǐng)域，而針對(duì)房顫時(shí)RAS系統(tǒng)過度激活與心肌重構(gòu)的機(jī)制研究還較少。本實(shí)驗(yàn)通過觀察接受心臟二尖瓣置換術(shù)的瓣膜病患者外周循環(huán)的AngⅡ水平、心肌組織中AngⅡ水平及JAK、STAT水平，探討AngⅡ激活JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在房顫心肌組織重構(gòu)中的機(jī)制。
　　目的：
　　探索AngⅡ激活JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在房顫心肌細(xì)胞組織重構(gòu)中的機(jī)制。
　　方法：
　　觀察接受二尖瓣

4、置換手術(shù)的30例瓣膜病患者（在研究過程中均未用過ACEI或ARB類藥物），其中17例合并房顫者為實(shí)驗(yàn)組，另13例無房顫者為對(duì)照組。術(shù)前檢查患者外周血的AngⅡ水平，術(shù)中取切除的左心耳組織，經(jīng)處理后采用ELISA、Western blot、EMSA、Masson染色等方法檢測左心耳心肌組織AngⅡ，JAK、STAT水平、心肌纖維化程度、ECM等指標(biāo)。
　　結(jié)果：
　　實(shí)驗(yàn)組術(shù)前血清中AngⅡ水平明顯高于對(duì)照組(P＜0.01);

5、實(shí)驗(yàn)組心肌組織內(nèi)AngⅡ水平以及JAK1、STAT3水平明顯高于對(duì)照組(P＜0.01，P＜0.01)。實(shí)驗(yàn)組心肌組織切片Masson染色后，可見心內(nèi)膜下及間質(zhì)間沉積大量膠原纖維，周圍結(jié)締組織增生，甚至可見炎性細(xì)胞，兩組之間有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。
　　結(jié)論：
　　房顫患者血清及心肌組織中AngⅡ水平、JAK1/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)表達(dá)水平明顯高于非房顫患者，說明房顫患者的心房組織內(nèi)RAS過度激活JAK1/STA

6、T3信號(hào)傳導(dǎo)途徑，參與了心肌重構(gòu)。
　　第二部分 ACEI對(duì)持續(xù)性房顫模型中AngⅡ激活的JAK/STAT傳導(dǎo)途徑的作用研究
　　房顫是一種常見的異常心房電活動(dòng)，房顫本身具有一定程度的自我維持的趨勢，隨著其持續(xù)時(shí)間的延長，患者轉(zhuǎn)復(fù)成功的機(jī)率下降，維持竇性心律的能力也同時(shí)下降，這個(gè)給房顫患者的治療帶來了極大的困難。現(xiàn)在雖然臨床上針對(duì)房顫治療有多種手段，包括抗心律失常藥物治療、介入射頻消融治療、外科手術(shù)治療等等，但是這些治療手段

7、對(duì)于房顫患者的治療效果卻不能讓人滿意。房顫的相關(guān)研究已經(jīng)顯示，腎素血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin SystemRAS)的過度激活在房顫的發(fā)展過程中扮演了重要角色，前面實(shí)驗(yàn)的也已經(jīng)證明了這點(diǎn)，血管緊張素Ⅱ通過JAK1/STAT3途徑參與了房顫的心肌重構(gòu)。而在房顫的治療上，使用ACEI進(jìn)行干預(yù)是否具有降低房顫發(fā)生的作用，及其對(duì)房顫作用的影響，仍有待于進(jìn)一步研究。
　　目的：
　　本研究的目的是給予ACEI類藥

8、物治療后，觀察房顫模型心肌組織中AngⅡ、JAK1、STAT3以及心肌纖維化程度的變化。
　　方法：
　　55新西蘭兔，分成4組，對(duì)照組（A組）10只:植入起搏器，但是不起博;房顫組（B組）15只，給予起搏器植入并高頻起搏;實(shí)驗(yàn)組1組（C組），15只，給予起搏器植入、高頻起搏、兩周后卡托普利12.5mg/(kg·d)經(jīng)胃注入，實(shí)驗(yàn)組2組（D組），15只，給予起搏器植入、高頻起搏，同時(shí)給予卡托普利注入。4組動(dòng)物麻醉后，開胸，在

9、左心耳心內(nèi)膜下植入起搏電極。4組實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間約6周。6周后處死，取出左心耳組織進(jìn)行ELISA、Western blot、EMSA等實(shí)驗(yàn)，檢測AngⅡ、JAK1、STAT3、心肌纖維化程度等指標(biāo)。
　　結(jié)果：
　　本研究中，我們發(fā)現(xiàn)快速起搏誘發(fā)持續(xù)房顫模型兔的左心耳心肌組中AngⅡ水平、JAK1、STAT3、ECM積聚平均百分比較對(duì)照組均有所上升，給予卡托普利治療后，實(shí)驗(yàn)組中AngⅡ水平、JAK1、STAT3、ECM積聚平均百

10、分比較房顫組有明顯的下降，心肌纖維化程度也有所減少。其中A組與B組、C組之間的AngⅡ、JAK1、STAT3、ECM積聚的平均百分比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，D組與B組、C組之間的AngⅡ、JAK1、STAT3、ECM積聚的平均百分比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而C組與B組之間的ECM積聚的平均百分比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。B組中，STAT3更容易被磷酸化并移位到核，細(xì)胞核STAT3的結(jié)合能力被提高，與相應(yīng)的基因結(jié)合，從而促進(jìn)心肌重構(gòu)的發(fā)生，給予ACEI后可以

11、下調(diào)STAT3的移位到細(xì)胞核的能力及其被結(jié)合的能力，其中B組中平均光密度值顯著高于其他三組，B組與D組、C組和D組之間平均光密度值也有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);兩兩之間均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。
　　結(jié)論：
　　本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用ACEI藥物后，可以下調(diào)心肌組織中血管緊張素Ⅱ水平，使JAK1/STAT3途徑受到抑制，降低心房細(xì)胞纖維化程度，從而控制房顫的心肌重構(gòu)，減少房顫的發(fā)生及發(fā)展。房顫發(fā)生越早給予ACEI治療