鹽酸戊乙奎醚治療百草枯急性肺損傷的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、百草枯(1,1'-二甲基-4,4'-二氯二吡啶,Paraquat,1,1'-dimethyl-4,4'-bipyridinium,PQ)早在1882年就被合成,直到1955年才發(fā)現(xiàn)有除草劑的功能,1962年首次在市場(chǎng)上銷(xiāo)售。目前,百草枯是世界除草劑市場(chǎng)上第二大滅草劑,已在100多個(gè)國(guó)家登記注冊(cè)使用。百草枯是速效觸滅型除草劑,噴灑后能夠很快發(fā)揮作用,接觸土壤后迅速失活。在土壤中無(wú)殘留。正常使用情況下對(duì)野生動(dòng)物和環(huán)境無(wú)危害。正確的使用對(duì)噴灑

2、作業(yè)人員的健康無(wú)不良影響。在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家,百草枯被廣泛的應(yīng)用在多種作物上使用,促進(jìn)了農(nóng)業(yè)生產(chǎn)力的提高。使用這種除草劑可減少耕種作業(yè),有助于防止土壤被侵蝕,保持土壤濕度,有利于促進(jìn)無(wú)需消耗時(shí)間和能量的“免耕農(nóng)業(yè)”或“直播農(nóng)業(yè)”開(kāi)展。在最近30年成為了全球使用最廣泛的除草劑,同時(shí)在全球也出現(xiàn)了較多的急、慢性中毒,特別是在農(nóng)村地區(qū)。大多數(shù)病人是誤服或自殺口服導(dǎo)致中毒,少量是通過(guò)皮膚和呼吸道吸人導(dǎo)致中毒。PQ中毒是一種嚴(yán)重的中毒性疾病,

3、因缺少特效解毒劑和能夠在血液或組織中與PQ結(jié)合的螯合劑,PQ中毒的病死率可高達(dá)90％,然而發(fā)病機(jī)制尚不明確,目前尚無(wú)特效治療。幾年來(lái)國(guó)內(nèi)一些專(zhuān)家也作了不少有益的探索,然而目前尚沒(méi)有突破性的進(jìn)展。肺是其毒性損傷的主要的靶器官之一,很多病人死于嚴(yán)重的肺損傷即“百草枯肺”。它是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的一種變異形式。長(zhǎng)托寧(鹽酸戊乙奎醚注射液),其化學(xué)名稱(chēng)為3-(2-環(huán)戊基-2羥基-2苯基-乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽,是由成都力思特制藥股份

4、有限公司與中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)學(xué)院毒物藥物研究所聯(lián)合研制的世界首創(chuàng)的新型抗膽堿藥,1999年獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的化學(xué)藥品一類(lèi)新藥證書(shū)。其主要作用特點(diǎn)是對(duì)M受體作用的選擇性。膽堿能受體(ChR)分為毒蕈堿型膽堿能受體(MChR)和煙堿型膽堿能受體(NChR),MChR又分為M1、M2、M3亞型,而NChR分為N1、N2兩個(gè)亞型。膽堿能受體各亞型在體內(nèi)分布差異較大,M1主要分布在支氣管、胃腸平滑肌以及中樞突觸后膜,M2主要分布在心臟、中樞和外

5、周的突觸前膜,以及膀胱、子宮平滑肌等也有分布,M3只分布于內(nèi)臟平滑肌。而N1主要分布于神經(jīng)節(jié)和中樞,N2型主要分布于運(yùn)動(dòng)終板。目前臨床上常用的抗膽堿能藥物主要是阿托品和東莨菪堿,但是二者對(duì)MChR各亞型無(wú)明顯選擇性,因此在產(chǎn)生治療作用的同時(shí)常常為產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。長(zhǎng)托寧為新型選擇性抗膽堿能藥物,選擇性作用于M1、M3和N1、N2亞型受體,對(duì)于M2亞型無(wú)明顯作用,能夠通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi),作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。鹽酸戊乙奎醚注射液(長(zhǎng)托寧)是

6、一種新型抗膽堿藥,抗膽堿作用強(qiáng)而全面,而且對(duì)肺水腫具有較好的治療作用[6]。近年來(lái)有關(guān)長(zhǎng)托寧的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用進(jìn)展迅速,然而,有關(guān)長(zhǎng)托寧治療百草枯急性肺損傷的研究卻未見(jiàn)報(bào)道,本文就此進(jìn)行了深入細(xì)致的實(shí)驗(yàn)研究,為進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。
　　 目的:研究鹽酸戊乙奎醚注射液(長(zhǎng)托寧)對(duì)百草枯急性肺損傷的干預(yù)作用及其機(jī)制。
　　 方法:選取80只健康成年雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組(10只)、100mg/kg

7、百草枯染毒非治療組(10只)、100mg/kg百草枯染毒+33μg/kg長(zhǎng)托寧(PH)治療組(30只)、100mg/kg百草枯染毒+66μg/kg長(zhǎng)托寧治療組(30只)。兩個(gè)治療組于給藥后的36h、72h、7d分別處死。蘇木精-伊紅(HE)染色行肺組織病理學(xué)檢查。取肺組織檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的表達(dá)、小窩蛋白-1(Caveolin-1)表達(dá)、羥脯氨酸(Hyp)表達(dá),取血清、支氣管肺泡灌洗液(BALF)進(jìn)行內(nèi)皮素(ET)的檢

8、測(cè)。
　　 結(jié)果:病理學(xué)檢查證實(shí)大鼠急性肺損傷模型復(fù)制成功。染毒非治療組大鼠肺組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-2和羥脯氨酸含量及血清和支氣管肺泡灌洗液中內(nèi)皮素含量均高于對(duì)照組(P<0.05)；長(zhǎng)托寧兩個(gè)治療組的上述各指標(biāo)較染毒非治療組均下降(P<0.05):染毒非治療組大鼠肺組織中小窩蛋白-1表達(dá)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；長(zhǎng)托寧兩個(gè)治療組的小窩蛋白-1表達(dá)均高于染毒非治療組(P<0.05)。
　　 結(jié)論:長(zhǎng)托寧可抑制百草枯染