功能磁共振成像鑒別移植腎急性排斥反應(yīng)的基礎(chǔ)與臨床研究.pdf

1、背景:
　　 腎臟移植是終末期腎病患者最理想的腎臟替代療法。由于手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和免疫抑制劑的發(fā)展,腎移植術(shù)后1年存活率已大大提高,但早期移植腎功能不良仍是一個(gè)重要的臨床問題,并與移植物長期存活率明顯相關(guān)。移植物急性排斥反應(yīng)(acute reiection,AR)、急性腎小管壞死(acute tubular necrosis,ATN)是早期移植腎功能不良的兩個(gè)主要原因,鑒別存在一定的困難。
　　 磁共振成像(Magneti

2、c resonance imaging,MRI)具有良好的軟組織對比、多層成像能力,在臟器功能如血流灌注、代謝功能的顯像上體現(xiàn)出很大的發(fā)展?jié)摿?。彌散加?quán)(Difussion weighted imaging,DWI)MRI可反映分子在生物組織內(nèi)的布朗運(yùn)動,因此通過組織內(nèi)的水分子彌散運(yùn)動可反映組織微循環(huán)灌注狀態(tài),其測定參數(shù)表觀彌散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient,ADC)與彌散程度成正比,反映血管外及細(xì)胞

3、外的微循環(huán)和水分子彌散情況。在彌散敏感梯度系數(shù)(B值)較高條件下成像其ADC值主要反映水分子的彌散情況,而在較低B值下成像其ADC值可受到微循環(huán)灌注和水分子彌散的雙重影響。因此DWI MRI可同時(shí)提供微循環(huán)灌注和彌散信息。在腎移植患者中,DWI MRI可以檢測到移植腎皮、髓質(zhì)微循環(huán)血流灌注變化。研究發(fā)現(xiàn)在原位腎中腎皮質(zhì)的微循環(huán)血流灌注優(yōu)于髓質(zhì),但在移植腎中皮、髓質(zhì)的微循環(huán)血流灌注分?jǐn)?shù)無顯著差別,提示移植腎存在皮、髓質(zhì)血流分布異常。同時(shí),

4、血氧水平依賴的磁共振成像(Blood oxygen level dependent,BOLD MRI)利用去氧血紅蛋白屬于順磁性物質(zhì)的性質(zhì),當(dāng)去氧血紅蛋白含量增加時(shí)T2*的縮短效應(yīng)增強(qiáng),表現(xiàn)為MR信號減弱。R2*為MR信號的衰減率,去氧血紅蛋白濃度越高,MR信號衰減越快,R2*值越大。Djamali等應(yīng)用BOLD MRI進(jìn)行AR與ATN移植腎成像后發(fā)現(xiàn),AR移植腎具有特征性的BOLD MRI改變,并且與病理類型具有一定的相關(guān)性。

5、　　 由此可見,功能MRI在移植腎AR的無創(chuàng)診斷與鑒別診斷中有很大的臨床應(yīng)用前景。因此,本研究一方面從臨床病例出發(fā),利用高場強(qiáng)磁共振機(jī)行BOLD MRI、DWI MRI成像以建立AR的特征性MRI影像,并開展移植腎功能磁共振成像的動態(tài)觀察研究；另一方面由于上述MRI影像受干擾因素較多,如成像時(shí)機(jī)、血壓、容量,年齡等多方面,本研究擬從腎移植動物模型著手,分別建立AR、ATN、及對照組的小鼠腎移植模型,采用DWI MRI、BOLD MRI

6、研究AR或ATN狀態(tài)下的移植腎皮、髓質(zhì)彌散與氧合參數(shù)變化,從而判斷DWI MRI與BOLD MRI的診斷準(zhǔn)確性與鑒別診斷價(jià)值；同時(shí),從腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)功能與血流調(diào)節(jié)角度,檢測相關(guān)調(diào)節(jié)分子的表達(dá)量改變,進(jìn)一步探討上述病理狀態(tài)下,移植腎血流動力學(xué)及氧合狀態(tài)變化的發(fā)生機(jī)制。
　　 研究方法:
　　 1.選取在本中心接受同種異體腎移植術(shù)受者158例,包括移植腎功能正常患者124例,AR患者25例,ATN患者9例,其中AR、ATN均經(jīng)病

7、理活檢證實(shí)。所有患者行BOLD MRI成像,獲取皮質(zhì)R2*(Cortical R2*,CR2*)、髓質(zhì)R2*(Medullary R2*,MR2*)、髓質(zhì)／皮質(zhì)R2*比值(Medullary over cortical R2*ratio,MCR)等參數(shù)。分析上述參數(shù)的術(shù)后動態(tài)變化規(guī)律、影響因素,對AR的診斷、鑒別診斷及預(yù)測價(jià)值等。
　　 2.選取在本中心接受同種異體腎移植術(shù)受者50例,包括移植腎功能正常患者35例,AR患者10例

8、,移植腎ATN患者5例,其中AR、ATN均經(jīng)病理活檢證實(shí)。所有患者行DWI MRJ及BOLD MRI成像,獲取皮質(zhì)ADC值(Cortical ADC,CADC)、髓質(zhì)ADC值(Medullary ADC,MADC)、髓質(zhì)／皮質(zhì)ADC比值(Medullary over cortical ADC ratio,MCA)等DWI MRI參數(shù)與CR2*、MR2*、MCR等BOLD MRI參數(shù)。分析上述參數(shù)的動態(tài)變化規(guī)律、影響因素,對AR的診斷與鑒

9、別診斷價(jià)值等。并探討B(tài)OLD MRI的R2*值與DWI MRI的ADC值之間的相關(guān)性與診斷價(jià)值。
　　 3.建立腎移植AR、ATN及對照組的小鼠動物模型；利用上述模型進(jìn)行BOLDMRI、DWI MRI以評價(jià)上述病理狀態(tài)下組織氧濃度、徼循環(huán)灌注及彌散改變；通過分析上述模型移植腎組織微循環(huán)調(diào)節(jié)因子:誘生型一氧化氮合酶(inducibleNitric oxide synthases,iNOS)、血管緊張素1型受體(angiotensi

10、n type1 receptor,AT1R)、前列腺素E受體4(Prostaglandin E receptor4,EP4)；及腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白:鈉鉀ATP酶(Na+-K+-ATPase,NKA)、氫鈉交換體(Na+／H+exchanger,NHE)等表達(dá)水平與影像參數(shù)的關(guān)系,反映移植腎組織氧濃度、微循環(huán)灌注改變的病理生理機(jī)制。
　　 結(jié)果:
　　 1.BOLD MRI可反映移植腎組織氧合情況:其組織R2*值與患者年齡、性

11、別、供體來源、移植后天數(shù)、成像當(dāng)日血清肌酐、血紅蛋白、平均動脈壓、尿量、血藥谷濃度等無顯著相關(guān)；隨術(shù)后時(shí)間延長,移植腎MR2*、CR2*值均有下降但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平；BOLD MRI可有效鑒別移植腎AR與ATN,但未能區(qū)別不同類型AR；移植腎MR2*、CR2*、MCR均可作為移植腎AR的診斷指標(biāo),MR2*的診斷效率優(yōu)于CR2*、MCR；移植腎MR2*可能在一定程度上預(yù)測短期內(nèi)AR的發(fā)生。
　　 2.移植腎DWI MRI的CAD

12、C、MADC值相近,在低B值或高B值成像條件下ADC值不同；無論低B值或高B值成像條件下,ADC值與年齡、性別、供體來源、移植后天數(shù)、成像當(dāng)日血清肌酐、血紅蛋白、平均動脈壓、尿量、血藥谷濃度等無顯著相關(guān)；隨術(shù)后時(shí)間延長,ADC值無顯著變化；CADC、MADC值可有效鑒別移植腎AR與功能正常移植腎,但與ATN的差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異水平；CADC、MADC可作為移植腎AR的診斷指標(biāo),在高B值成像條件下所獲ADC值的診斷效率優(yōu)于低B值成像條

13、件下所獲ADC值；
　　 3.移植腎皮、髓質(zhì)的R2*值與低B值或高B值成像下移植腎皮、髓質(zhì)ADC值無顯著相關(guān)性；移植腎髓質(zhì)R2*值對AR的ROC診斷曲線下面積介于高B值成像下ADC值的曲線下面積與低B值成像下ADC值的曲線下面積之間,但與上述曲線的曲線下面積相比均無顯著性差異。
　　 4.成功建立了小鼠腎移植AR、ATN及對照組模型。
　　 5.上述模型的移植腎BOLD MRI成像顯示ATN組的CR2*值顯著高于

14、AR組及對照組。AR組的MR2*顯著低于對照組及ATN組,提示AR時(shí)腎髓質(zhì)氧濃度升高；上述模型的移植腎DWI MRI成像顯示AR組的平均腎實(shí)質(zhì)ADC值低于對照組及ATN組,ATN組低于對照組,但3組間差異均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。CR2*、MR2*與ADC值無顯著相關(guān)性。
　　 6.免疫組化及western blot發(fā)現(xiàn)AR時(shí),移植腎組織iNOS、AT1R的表達(dá)顯著高于對照組及ATN組,提示AR過程中,腎組織內(nèi)同時(shí)存在上調(diào)與下調(diào)移植

15、腎組織血供的因素。AR與ATN時(shí)移植腎組織內(nèi)腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)NKA、NHE水平均下調(diào),提示腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)功能受抑制。該功能下調(diào),可能導(dǎo)致腎組織內(nèi)氧耗減少,局部氧濃度升高。
　　 結(jié)論:
　　 1.腎移植術(shù)后早期BOLD MRI可有效鑒別AR與ATN,其參數(shù)R2*可作為AR的診斷指標(biāo),MR2*水平可能對預(yù)測AR的發(fā)生具有一定價(jià)值；
　　 2.腎移植術(shù)后早期DWI MRI可有效鑒別AR與功能正常移植腎,其參數(shù)ADC可作