不明原因苗勒管發(fā)育異?；颊週HX1基因的研究.pdf

1、女性生殖系統(tǒng)發(fā)育異常根據(jù)苗勒管發(fā)育程度不同,分為先天性無子宮無陰道(congenital absence of the uterus and vagina,CAUV),也稱為MayerRokitansky-Küster-Hauser(MRKH)綜合征、始基子宮、幼稚子宮、單角子宮、雙角子宮、雙子宮和子宮縱膈等不同表型,前三者幾乎無生育能力,后四者從單純的陰道縱隔到雙子宮雙宮頸等復(fù)雜畸形,都導(dǎo)致了較高的流產(chǎn)、早產(chǎn)或新生兒死亡發(fā)生,給患者帶

2、來了很大的身體和精神痛苦。然而,苗勒管發(fā)育異常的病因尚不清楚,國內(nèi)對苗勒管發(fā)育異常的研究多數(shù)在手術(shù)治療方面,對其病因的研究少見。為了更好地了解苗勒管發(fā)育異常的病因,我們收集了96位苗勒管發(fā)育異?；颊哔Y料,排除同時有性腺發(fā)育異常、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、染色體異常及多系統(tǒng)畸形綜合征等可明確診斷疾病,這些患者在母親孕育狀態(tài)、個人成長環(huán)境和所患疾病等方面未發(fā)現(xiàn)有明顯特殊情況,且就目前研究觀點(diǎn),這種不明原因造成的生殖道畸形很可能與胚胎早期子宮內(nèi)

3、環(huán)境改變以及參與苗勒管發(fā)育的基因表達(dá)異常有關(guān)。子宮內(nèi)環(huán)境的微小變化很難模擬,而根據(jù)現(xiàn)有的動物模型來推斷參與苗勒管發(fā)育的基因并在患者中篩查較為可行,故本文對苗勒管發(fā)育異常分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,并對苗勒管發(fā)育異常與LHX1基因編碼區(qū)突變相關(guān)性進(jìn)行了初步研究。LHX1基因位于17號染色體1區(qū)2帶,編碼包含2個LIM和1個HOX結(jié)構(gòu)域的蛋白,LIM結(jié)構(gòu)是唯一富含半胱氨酸的鋅指蛋白結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,參與細(xì)胞發(fā)育和分化的調(diào)控,而HOX結(jié)構(gòu)

4、域在發(fā)育中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用已被公認(rèn)。小鼠研究中表明LHX1基因?qū)π∈竺谀蛏诚到y(tǒng)中腎管、中腎、后腎和胎兒生殖腺育起關(guān)鍵性作用,在苗勒管上皮細(xì)胞中呈動態(tài)表達(dá),與苗勒管在雌性中形成、分化和雄性中退化有關(guān)。Lhx1基因缺失的雌性小鼠有卵巢,但缺少子宮和輸卵管。比較基因組雜交和全基因組分析都發(fā)現(xiàn)LHX1基因所在區(qū)域缺失與苗勒管發(fā)育異常相關(guān)聯(lián)。國內(nèi)尚無LHX1基因在苗勒管發(fā)育方面的研究。
　　 目的：探討中國漢族不明原因苗勒管發(fā)育異常是否與

5、LHX1基因突變相關(guān)。
　　 方法選擇96例中國漢族不明原因苗勒管發(fā)育異?；颊?包括12例MRKH患者、11例始基子宮患者、7例幼稚子宮患者、25例單角合并或不合并殘角子宮患者及41例子宮融合不全患者)和無明顯苗勒管發(fā)育異常、月經(jīng)規(guī)律且無自然流產(chǎn)史的正常對照105人,提取其外周血全基因組DNA,應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增其5個外顯子及相應(yīng)側(cè)翼序列,對PCR產(chǎn)物直接測序,與NCBI提供的正常序列比較,分析LHX1基因5個外顯子

6、是否存在異常堿基改變、插入或缺失。
　　 結(jié)果：與NCBI提供的正常序列比較,我們未在患者LHX1基因第1、2、3和4外顯子區(qū)發(fā)現(xiàn)有意義的突變;在96例患者和147例對照人群LHX1基因第5外顯子均發(fā)現(xiàn)一例存在-12bp的核苷酸片段雜合缺失c.2066-2077del,造成了4個氨基酸的丟失p.357-360delPro-Ser?；颊叩谋憩F(xiàn)為單陰道雙宮頸雙子宮合并單腎畸形,曾行三次夫精人工授精(AIH)未孕;有此缺失的對照造影結(jié)

7、果示子宮輸卵管無明顯畸形表現(xiàn),因右側(cè)輸卵管妊娠保守治療后未避孕未孕4年就診,行2次體外受精-胚胎移植(IVF-ET)未孕。
　　 結(jié)論：及意義研究未發(fā)現(xiàn)中國漢族婦女未明原因的苗勒管發(fā)育異常與LHX1基因編碼區(qū)序列改變相關(guān),不明原因的苗勒管發(fā)育異常的發(fā)生原因還需進(jìn)一步深入研究闡明。LHX1基因第5外顯子c.2066-2077del改變?yōu)樾掳l(fā)現(xiàn)的中國漢族人稀有多態(tài)位點(diǎn)(rare polymorphism),其與不孕癥的相關(guān)性有待進(jìn)一