適合中國(guó)人群抗凝治療的華法林藥物基因組學(xué)劑量預(yù)測(cè)模型建立和臨床應(yīng)用研究.pdf

1、背景:盡管新型口服抗凝藥已問世并投入臨床應(yīng)用，華法林作為一線口服抗凝藥仍然廣泛應(yīng)用于臨床。由于存在嚴(yán)重出血副作用風(fēng)險(xiǎn)，如何安全有效的使用華法林一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。利用藥物基因組學(xué)劑量模型能夠提高華法林抗凝治療效果，基于遺傳（CYP2C9和VKORC1的基因變異型）和臨床環(huán)境因素建立的華法林藥物基因組學(xué)劑量預(yù)測(cè)模型能使大約50-60％的華法林劑量個(gè)體間差異得到合理解釋。目前已有的華法林劑量預(yù)測(cè)模型主要源于西方人群或者多種族混合人群，并且

2、依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療目標(biāo)強(qiáng)度建立。前期研究發(fā)現(xiàn)，華法林藥物基因組學(xué)劑量預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用效果受種族差異和抗凝目標(biāo)強(qiáng)度的影響。鑒于此，本研究擬通過結(jié)合中國(guó)人群抗凝治療現(xiàn)狀，建立適合中國(guó)人群的華法林藥物基因組學(xué)劑量預(yù)測(cè)模型;并通過前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)研究，探索該模型的臨床應(yīng)用價(jià)值。
　　第一部分適合中國(guó)人群抗凝治療的華法林藥物基因組學(xué)劑量預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證
　　目的:根據(jù)中國(guó)人群的華法林抗凝治療的臨床特征和遺傳變異相關(guān)因素，建立并驗(yàn)證適

3、合中國(guó)人群的華法林藥物基因組學(xué)劑量預(yù)測(cè)模型（PG模型）。
　　方法:前瞻性連續(xù)募集首次接受并達(dá)到華法林穩(wěn)定抗凝治療的患者共計(jì)310例，隨機(jī)分為模型建立組(n=207)和驗(yàn)證組(n=103)。利用Sanger測(cè)序法檢測(cè)CYP2C9*3、VKORC1-1639A/G和CYP4F2 rs2108622 TT的基因多態(tài)性。收集并記錄患者抗凝期間的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、華法林劑量和調(diào)整情況。利用多元回歸分析，在模型建立組中篩選與華法林穩(wěn)

4、定治療劑量相關(guān)的臨床和遺傳因素，并據(jù)此建立華法林藥物基因組學(xué)劑量預(yù)測(cè)模型。在驗(yàn)證組中，比較所建立的PG模型[包括國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)協(xié)會(huì)(IWPC)的PG模型]的華法林預(yù)測(cè)劑量與實(shí)際穩(wěn)定治療劑量的差異。
　　結(jié)果:在模型建立組發(fā)現(xiàn)，年齡、體表面積(BSA)、目標(biāo)INR值、第4日INR值、CYP2C9*3、VKORC1-1639 G/A以及CYP4F2 rs2108622 TT是華法林穩(wěn)定治療劑量的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。整合年齡、BSA、

5、CYP2C9和VKORC1基因型的PG模型以及在此基礎(chǔ)上增加了CYP4F2基因型和INR值（第4日INR值和目標(biāo)INR值）的PG精細(xì)預(yù)測(cè)模型分別能夠解釋38％和54％的華法林劑量個(gè)體間差異。在驗(yàn)證組中，對(duì)各模型預(yù)測(cè)劑量與實(shí)際穩(wěn)定治療劑量的平均絕對(duì)誤差(meanabsolute error，MAE)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，PG精細(xì)模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性(0.66±0.49mg/d)明顯優(yōu)于PG模型（0.73±0.56 mg/d）和固定劑量療法(0.82±

6、0.76mg/d)(P＜0.01)。與IWPC的PG模型相比，PG精細(xì)預(yù)測(cè)模型在需要較低劑量華法林（≤2 mg/day組:0.97±0.45 vs.1.32±0.52，P=0.01;＞2 mg/day至＜4mg/day組:0.47±0.39 vs.0.65±0.49，P=0.01）、攜帶至少一個(gè)CYP2C9*3、VKORC1-1639 A/G或CYP4F2 rs2108622 TT基因變異型(0.69±0.62 vs.0.96±0.54

7、,P=0.01)、以及接受低強(qiáng)度華法林抗凝治療（0.62±0.45 vs.0.71±0.51，P=0.01）的患者中的劑量預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性更高。
　　結(jié)論:整合華法林抗凝早期INR（第4日）、目標(biāo)INR及三個(gè)基因型（CYP2C9*3，VKORC1-1639 A/G和CYP4F2 rs2108622 TT）的PG精細(xì)預(yù)測(cè)模型能夠顯著提高中國(guó)人群華法林治療劑量的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。
　　第二部分藥物基因組學(xué)劑量預(yù)測(cè)模型指導(dǎo)華法林個(gè)體化抗凝治療

8、的臨床應(yīng)用研究
　　目的:通過前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)研究，比較華法林PG劑量預(yù)測(cè)模型和常規(guī)治療策略指導(dǎo)下的華法林抗凝效果的差異。
　　方法:根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，前瞻性納入首次應(yīng)用華法林并接受PG劑量預(yù)測(cè)模型指導(dǎo)抗凝治療的患者作為PG組。收集與PG組患者性別、年齡相匹配的常規(guī)華法林抗凝治療患者作為對(duì)照組（標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療組，STD組）。所有滿足入組條件的患者在抗凝治療的前3天均接受標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療(2.5或3.0mg/d)，第4日起，PG組依

9、據(jù)PG劑量預(yù)測(cè)模型計(jì)算出的劑量指導(dǎo)治療，該公式包括年齡、體表面積、起始治療后第4日INR值，目標(biāo)INR值及CYP2C9*3，VKORC1-1639A/G和CYP4F2 rs2108622 TT基因型。STD組采用常規(guī)抗凝手段指導(dǎo)治療。兩組患者均接受標(biāo)準(zhǔn)的INR檢測(cè)手段和周期監(jiān)測(cè)抗凝。采用傾向性評(píng)分匹配(PropensityScore Matching，PSM)法對(duì)兩組患者基線臨床特征進(jìn)行匹配。經(jīng)過3個(gè)月隨訪后，比較PG組和STD組的目標(biāo)

10、INR范圍內(nèi)的時(shí)間百分?jǐn)?shù)(％TTR)，治療目標(biāo)范圍以下的時(shí)間百分?jǐn)?shù)，從治療起始到華法林穩(wěn)定劑量所需時(shí)間以及治療一個(gè)月內(nèi)劑量調(diào)整次數(shù)的差異。
　　結(jié)果:PG組共計(jì)募集患者114例，其中100例完成隨訪;STD組患者共122例，其中106例完成隨訪。3個(gè)月后，PG組治療目標(biāo)INR范圍內(nèi)的平均時(shí)間百分?jǐn)?shù)(％TTR)顯著高于STD組[(69.47±21.12)％ vs.(60.16±20.54)％，P=0.002]，在治療目標(biāo)范圍以下的平

11、均時(shí)間百分?jǐn)?shù)顯著低于STD組[(21.29±20.68)％ vs.(28.05±19.29)％，P=0.016]。從治療起始到華法林穩(wěn)定劑量所需平均時(shí)間天數(shù)在PG組明顯低于STD組[(41.91±15.75) vs.(47.57±18.22)，P=0.018]。治療第一個(gè)月內(nèi)的劑量調(diào)整次數(shù)在PG組明顯少于STD組（1.95±1.20 vs.2.71±1.30，P＜0.001）。經(jīng)PSM匹配后，PG組患者的平均％TTR為77.18％，顯著

12、高于STD組55.80％，(P＜0.001)，PG組患者的平均未達(dá)標(biāo)時(shí)間百分?jǐn)?shù)顯著低于STD組[(14.32±15.74)％vs.(32.20±21.14)％，P＜0.001]。除此以外，首次達(dá)到治療INR所需時(shí)間[四分位數(shù)間距:11.50(10.00-20.75) vs.17.00(12.00-27.75)，P=0.004]、從治療起始到穩(wěn)定劑量所需時(shí)間[(38.80±13.75) vs.(49.45±18.85)，P=0.005]以