UGT1A6基因在中國不同人群中的藥物基因組學(xué)研究.pdf

1、UGT是一類十分重要的藥物代謝酶，許多內(nèi)源性底物、外源性底物以及臨床上大約30％的藥物都由UGT代謝，而且UGT酶活性存在顯著的個(gè)體差異及種族差異。遺傳多態(tài)性是引起個(gè)體間和種族間對(duì)同一底物代謝能力不同的主要原因之一，這種突變影響了臨床療效和用藥安全，比如治療精神分裂癥、心血管疾病、高血壓以及癌癥等。了解UGT酶類不同功能的遺傳學(xué)基礎(chǔ)有助于實(shí)施個(gè)體化治療，使病人得到最佳治療效果，并使不良反應(yīng)減少到最低。 隨著人類全基因組測(cè)序的完成

2、，人們愈來愈相信基因組中的單核苷酸多態(tài)性有助于解釋個(gè)體的表型差異、不同群體和個(gè)體對(duì)疾病，特別是對(duì)復(fù)雜疾病的易感性、以及對(duì)各種藥物的耐受性和對(duì)環(huán)境因子的反應(yīng)。到目前為止國外許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)UGT基因上有許多單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，而這些研究結(jié)果主要來自白種人或非洲裔美國人以及亞洲的日本人和韓國人，對(duì)于中國大陸人群以及中國大陸不同民族人群間UGT基因多態(tài)性差異的研究并不多見。 本文對(duì)UGT家族中的UGT1A6在中國大陸不同民族（即漢族、

3、侗族和畬族）人群中通過PCR直接測(cè)序的方法進(jìn)行SNP掃描。這是本文首次在中國漢族、侗族和畬族人群中進(jìn)行UGT1A6基因單核苷酸多態(tài)性和單倍型的分析。一共發(fā)現(xiàn)了一共發(fā)現(xiàn)了16個(gè)SNP位點(diǎn)，其中9個(gè)是已知的，7個(gè)是新發(fā)現(xiàn)的。所有的SNPs都符合哈迪溫伯格平衡。已知的是19T>G（rs6759892)，105C>T（rs45535938)，308C>A，315A>G（rs1105880)，541A>G（rs2070959)，552A>C（rs

4、1105879)，627G>T（rs17863783)，IVS2+15T>C（UGT1A1*87）和 1088C>T（rs34946978)。其中19T>G（S7A)，308C>A（S103X)，541A>G（T181A)，552A>C（R184S）和 1088C>T（P363L)是非同義突變。另外，在中國人中首次發(fā)現(xiàn)了105C>T，627G>T和308C>A。7個(gè)新發(fā)現(xiàn)的是73G>A，89T>G，222A>C，657C>A，773A>

5、T，1040A>G和1467C>T,其中73G>A（V25I)，89T>G（L30R)，773A>T（D258V）和 1040A>G（N347S）是非同義突變。73G>A，89T>G，222A>C，657C>A，773A>T位于外顯子1，1040A>G位于外顯子3，1467C>T位于外顯子5。所有基因型和等位基因型頻率得到了測(cè)定。連鎖不平衡分析顯示19T>G，315A>G，541A>G和552A>C之間存在著較強(qiáng)的連鎖不平衡。UGT1A

6、6基因的6個(gè)頻率大于0.01的SNP組成的單倍型共有七個(gè)。其中一些在中國漢族、侗族和畬族人群中的分布存在差異。 這些結(jié)果對(duì)于理解UGT1A6基因型和表型之間的關(guān)系具有重要意義。隨著對(duì)UGT家族基因多態(tài)性研究的深入，將進(jìn)一步揭示其在個(gè)體和民族之間存在的差異，為更多的與臨床上相關(guān)性的研究提供基礎(chǔ)資料，最終用于在治療疾病過程中，減少藥物的不良反應(yīng)，更加合理地進(jìn)行藥物治療等。因此，了解不同民族存在的UGT1A6基因多態(tài)性更加有益于不同民