阿夫唑嗪及多沙唑嗪對映體對動物血壓和膀胱排尿壓作用的研究.pdf

1、下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms,LUTS)和良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是老年男性常見病癥,嚴重影響患者生活質(zhì)量,已成為全球性的公共健康問題。治療BPH/LUTS以外科手術(shù)為佳,但手術(shù)在不同程度上給病人帶來損傷,如術(shù)后尿失禁、陽痿、逆向射精或術(shù)后復(fù)發(fā)等。因此,對于輕、中度BPH患者,或不能耐受手術(shù)的患者,藥物治療成為一種理想的治療方法。
　

2、　 α1受體阻斷藥可阻斷α1受體,使膀胱頸部、前列腺平滑肌和尿道松弛,降低近段尿道張力,使尿流阻力減小,從而緩解排尿梗阻癥狀,是目前治療BPH并發(fā)LUTS(BPH/LUTS)的一線藥物。但是,α1受體阻斷藥會導(dǎo)致眩暈、頭痛、無力、體位性低血壓和性功能障礙等不良反應(yīng)。因此,研究開發(fā)治療BPtt/LUTS的α1受體阻斷藥時,藥物的“下尿路選擇性”成為該研究領(lǐng)域重點關(guān)注的課題。
　　 目的:觀察(-)阿夫唑嗪,(+)阿夫唑嗪,(-)

3、多沙唑嗪和(+)多沙唑嗪靜脈給藥對麻醉大鼠血壓和麻醉豚鼠膀胱排尿壓的藥理學(xué)特征。
　　 方法:
　　 1.雄性Wistar大鼠以烏拉坦麻醉后,分離左側(cè)頸總動脈,將聚乙烯導(dǎo)管插入左側(cè)頸總動脈,導(dǎo)管另一端與壓力換能器連接,頸總動脈血壓經(jīng)壓力換能器記錄于八道生理記錄儀,記錄頸總動脈收縮壓(systolic bloodpressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)和平均動脈壓(me

4、anblood pressure,MBP)的變化情況。
　　 2.雄性豚鼠麻醉后,于下腹部恥骨聯(lián)合處上緣,縱向切開皮膚,沿腹白線做一個長約1.0cm的縱行切口,打開腹腔。分離剪斷輸尿管,近膀胱端輸尿管結(jié)扎;近腎端輸尿管用醫(yī)用棉球包裹斷端并吸收尿液。暴露膀胱并在其頂部造孔,將膀胱灌流插管由膀胱頂部小孔插入并以絲線結(jié)扎固定。打開恒速灌流裝置系統(tǒng),灌流膀胱,并記錄觀察膀胱排尿壓(vesicalmicturition pressure,

5、VMP)、排尿閾值壓(micturition threshold pressure,MTP)和排尿間隔(intercontraction interval,ICI)的變化情況。收集麻醉豚鼠的排尿,每次的排尿量經(jīng)張力換能器轉(zhuǎn)化為張力信號記錄于八道生理記錄儀采樣系統(tǒng),記錄膀胱排尿量(vesical micturition volume,VMV)的變化情況
　　 結(jié)果:
　　 1.(-)ALF、(+)ALF、(-)DOX和(+

6、)DOX對麻醉大鼠血壓的影響
　　 各組間比較時,對照組及藥物組給藥前的動脈血壓未見顯著差異;對照組給予生理鹽水后,麻醉大鼠的動脈血壓無顯著改變(P＞0.05)。
　　 (-)ALF和(+)ALF在0.3～300nmol·kg-1劑量范圍內(nèi)顯著降低收縮壓、舒張壓和平均動脈壓,并具有劑量依賴性(P＜0.01)。雙因素方差分析結(jié)果顯示:(-)ALF降低收縮壓、舒張壓和平均動脈壓的作用均顯著強于(+)ALF(P＜0.01)。在

7、30和300nmol·kg-1劑量范圍內(nèi),各對應(yīng)劑量點間的統(tǒng)計學(xué)分析具有顯著性差異(P＜0.01)。在劑量300nmol·kg-1時,(-)ALF和(+)ALF分別使平均動脈壓下降了44.42±7.38％和35.17±6.93％。
　　 (-)DOX和(+)DOX在0.3～300nmol·kg-1劑量范圍內(nèi)顯著降低收縮壓、舒張壓和平均動脈壓,并具有劑量依賴性(P＜0.05和P＜0.01)。雙因素方差分析結(jié)果顯示:(+)DOX降低

8、收縮壓、舒張壓和平均動脈壓的作用均顯著強于(-)DOX(P＜0.01)。在30和300nmol·kg-1劑量范圍內(nèi),各對應(yīng)劑量點間的統(tǒng)計學(xué)分析具有顯著性差異(P＜0.01)。在劑量300nmol·kg-1時,(-)DOX和(+)DOX分別使平均動脈壓下降了30.71±9.44％和43.13±5.17％。
　　 2.(-)ALF、(+)ALF、(-)DOX和(+)DOX對麻醉豚鼠膀胱排尿功能的影響
　　 各組間比較時,對照

9、組及藥物組給藥前的VMP、MTP、ICI和VMV均無顯著性差異(P＞0.05)。對照組給予生理鹽水后,麻醉豚鼠的VMP、MTP、ICI和VMV無顯著改變(P＞0.05)。
　　 靜脈注射(-)ALF和(+)ALF,在15～1500nmol·kg-1劑量范圍內(nèi)均劑量依賴性降低麻醉豚鼠VMP(P＜0.01),兩者對VMP的最大降低幅度依次為24.31±9.33％和25.67±6.78％,兩者降低麻醉豚鼠VMP的作用強度無顯著性差異(

10、P＞0.05)。(-)ALF和(+)ALF對MTP、ICI及VMV均無顯著影響(P＞0.05)。
　　 靜脈注射(-)DOX和(+)DOX,在15～1500nmol·kg-1劑量范圍內(nèi)亦劑量依賴性降低麻醉豚鼠的VMP(P＜0.05和P＜0.01),兩者對VMP的最大降低幅度依次為28.09±13.54％和28.83±11.47％,兩者降低麻醉豚鼠VMP的作用強度無顯著性差異(P＞0.05)。(-)DOX和(+)DOX對MTP、I

11、CI及VMV均無顯著影響(P＞0.05)。
　　 結(jié)論:研究結(jié)果表明,在本實驗所用的劑量范圍內(nèi),靜脈注射(-)ALF、(+)ALF、(-)DOX和(+)DOX顯著降低麻醉豚鼠的膀胱排尿壓,且四者的最大抑制強度無顯著差異。但是,(-)ALF降低麻醉大鼠動脈血壓的作用顯著強于(+)ALF;而(+)DOX降低麻醉大鼠動脈血壓的作用顯著強于(-)DOX。研究結(jié)果提示,阿呋唑嗪以及多沙唑嗪的手性結(jié)構(gòu)對其降低麻醉大鼠血壓的效應(yīng)具有顯著的影響