吡喹酮-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的研制.pdf

1、吡喹酮(Praziquatel，PZQ)是廣譜蠕蟲藥，是迄今為止最有效的抗血吸蟲藥，但溶解度低，生物利用度差，影響了臨床應(yīng)用效果。羥丙基-β-環(huán)糊精(Hydroxypropyl-β- Cyclodcxtrin，HP-β-CD)一種具有廣闊發(fā)展前景的優(yōu)良藥用輔料，不僅水溶度高(750g/L)，對(duì)熱穩(wěn)定，且無腎毒性，注射對(duì)肌肉和黏膜幾乎無刺激，難溶性藥物被HP-β-CD包合后，能增加藥物的溶解度和溶解速度，提高藥物生物利用度和穩(wěn)定性。本研究

2、擬制備出吡喹酮.羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定，建立起質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。主要內(nèi)容及結(jié)果如下。 選用超聲法制備吡喹酮-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，對(duì)影響包合反應(yīng)各因素逐一考察，找出最主要因素，并利用正交設(shè)計(jì)和方差分析篩選最佳工藝。結(jié)果表明，包合反應(yīng)最佳條件為：羥丙基-β-環(huán)糊精與吡喹酮比率為2：1，溶劑為80％乙醇溶液，包合時(shí)間為30min，形成包合物性質(zhì)穩(wěn)定，溶解度與原藥相比增大了27倍。 為進(jìn)一步研究包合物的結(jié)構(gòu)

3、和包合反應(yīng)的機(jī)理，對(duì)包合物進(jìn)行物相鑒定并測(cè)定包合比及包合常數(shù)。經(jīng)相溶解度圖法、熔點(diǎn)測(cè)定、紅外分光光度法、薄層色譜法以及溶解度測(cè)定等對(duì)包合物進(jìn)行檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，包合物中PZQ進(jìn)入HP-β-CD分子中形成包合物超分子體系，該包合物不同與簡(jiǎn)單的物理混合物。該超分子體系中，主客體以1：1摩爾比穩(wěn)定結(jié)合，包合常數(shù)為145。 通過紫外分光光度法測(cè)定包合物中PZQ的含量，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：A=0.0215+1.2128C(r=0.9999，n=

4、5)，方法平均回收率為95.8％，變異系數(shù)為1.79％，同內(nèi)精密度為1.99％，日間精密度為2.90％，證明該方法穩(wěn)定性好，準(zhǔn)確度高，測(cè)得包合物中PZQ的含量為9.84％。用轉(zhuǎn)籃法檢測(cè)包合物體外溶出度和溶出速度，包合物體外溶出度和溶出速度均較普通片劑優(yōu)越；加速穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，包合物對(duì)光照、高溫和高濕度比較穩(wěn)定；經(jīng)典恒溫?zé)峒铀僭囼?yàn)估算制劑的有效期為5.3年。包合物臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果顯示，小雞最大耐受量約為6.0g/Kg，相當(dāng)于臨床推薦用量