新型芳聯(lián)二苯并咪唑類衍生物的設(shè)計(jì)合成及其抗菌活性研究.pdf

1、抗生素的長期、廣泛使用以及臨床上的濫用所導(dǎo)致的致病菌耐藥性的產(chǎn)生是當(dāng)今感染性疾病臨床治療上的一大難題，研究發(fā)現(xiàn)具有新作用機(jī)制或新作用靶點(diǎn)的創(chuàng)新抗菌藥物已成為對(duì)抗臨床耐藥菌的重要途徑，也是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。苯并咪唑及其衍生物是一類重要的生物活性物質(zhì)，具有抗癌、抗菌、抗寄生蟲、消炎、治療低血糖和生理紊亂等廣譜的生物活性。本研究以苯并咪唑?yàn)槟阁w，設(shè)計(jì)合成了系列新型芳聯(lián)二苯并咪唑類衍生物，對(duì)其體外抗菌活性進(jìn)行了全面評(píng)價(jià)及構(gòu)效關(guān)系分析，并研究探索了

2、高活性分子的抗菌機(jī)理。主要內(nèi)容如下： ⑴以鄰苯二胺和鄰芳香二甲酸為起始原料，成功合成了6個(gè)二苯并咪唑類化合物3a—f；通過進(jìn)一步與氯甲酸酯反應(yīng)，得到13個(gè)羰基化產(chǎn)物4a—m。其中16個(gè)化合物是新化合物。用1H NMR、13C NMR、LC—MS、HRMS(新化合物)等手段對(duì)各產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。 ⑵選擇9種常見的病原菌標(biāo)準(zhǔn)株，包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和真菌，對(duì)該類化合物的體外抑菌活性進(jìn)行了全面評(píng)價(jià)。發(fā)現(xiàn)化合物3b

3、和3e對(duì)所測(cè)的革蘭氏陽性菌具有明顯的抑制效果，其中最小的體外抑菌濃度(MIC)達(dá)到0.25μg/mL；但所有化合物對(duì)白色念珠菌均沒有表現(xiàn)出抑制活性(MIC都>128μg/mL)；同時(shí)，對(duì)革蘭氏陰性菌表現(xiàn)出中等程度的抑制活性(MIC:16-128μg/mL)。 ⑶構(gòu)效分析發(fā)現(xiàn)：苯并咪唑環(huán)的4-位甲基取代可大大提高化合物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)株的抗菌活性；另一方面，咪唑環(huán)1-位的—NH被?；蠡钚韵Щ虼蟠蠼档?。 ⑷全面評(píng)價(jià)了高活性分子3b

4、和3e對(duì)多種甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)臨床株的抑制活性，發(fā)現(xiàn)這兩種化合物均可有效地抑制其生長，MIC范圍為0.5～16μg/mL。其中高活性分子3e對(duì)MRSA559的MIC為0.5μg/mL。 ⑸采用電鏡實(shí)驗(yàn)及酶抑制實(shí)驗(yàn)對(duì)3e的抗菌機(jī)理進(jìn)行了初步探索，發(fā)現(xiàn)3e對(duì)細(xì)胞壁無明顯的破壞；同時(shí)，3e對(duì)DNA Gyrase酶有明顯的抑制作用，表明3e是一類不同于青霉素的具有新作用機(jī)制的活性分子，更為明確的作用機(jī)理還在進(jìn)一步探