2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、特應(yīng)性皮炎是一種與遺傳過敏素質(zhì)有關(guān)的慢性炎癥性皮膚病,臨床表現(xiàn)為瘙癢、多形性皮損并有滲出傾向,常伴發(fā)哮喘、過敏性鼻炎等,傳統(tǒng)治療常采用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等。Coca采用“特應(yīng)性”這一術(shù)語,意即“異位”或“特異”,表示對食物和吸入性物質(zhì)產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)的遺傳傾向,受累家族成員可表現(xiàn)為濕疹、過敏性鼻炎、哮喘和枯草熱等特應(yīng)性疾病,特應(yīng)性皮炎又稱為特應(yīng)性濕疹、嬰兒濕疹、屈側(cè)濕疹、播散性神經(jīng)性皮炎以及素質(zhì)性癢疹,皮炎一般于兒童期開始發(fā)病,但不斷變化

2、的臨床表現(xiàn)常持續(xù)到成年期,該病可以分為三期,嬰兒特應(yīng)性皮炎,從2個月到2歲;兒童特應(yīng)性皮炎,從2歲到10歲;以及成年特應(yīng)性皮炎。在所有各期,瘙瘁是特應(yīng)性皮炎的顯著特征,瘙癢常發(fā)生于皮損出現(xiàn)之前,故特應(yīng)性皮炎的概念可以稱為“先癢而發(fā)疹”。近年來外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(他克莫司和吡美莫司軟膏)治療本病取得較好療效,但是他克莫司是一種新型的免疫抑制劑,常用于肝移植或腎移植后抑制免疫排斥反應(yīng),對免疫系統(tǒng)具有抑制作用,他克莫司可以明顯抑制T細(xì)胞的增

3、殖、活性,體外實(shí)驗(yàn)時發(fā)現(xiàn)他克莫司可以導(dǎo)致淋巴細(xì)胞染色體畸變、姊妹染色單體互換、并且能夠降低淋巴細(xì)胞有絲分裂指數(shù)[1]。他克莫司能夠引起NK細(xì)胞功能缺陷和數(shù)量減少,體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他克莫司能夠明顯的抑制NK細(xì)胞的增殖、細(xì)胞毒性以及基于IL-2的細(xì)胞因子的分泌,這些缺陷伴隨著細(xì)胞簇集功能的損害以及黏附分子如ICAM-1、CD2、CD49d、CD58的選擇性下調(diào)[2]。他克莫司除了會對T淋巴細(xì)胞、NK淋巴細(xì)胞造成影響外,還可以抑制各種經(jīng)典的和非經(jīng)

4、典的抗原提呈細(xì)胞[3]。有證據(jù)表明他克莫司能夠抑制IL-17介導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成過程,他克莫司也能夠通過減少Th17細(xì)胞的數(shù)量,從而抑制IL-17和TNF-α的表達(dá),提示我們對于IL-17相關(guān)的疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、多發(fā)性硬化、銀屑病等有效[4],可見他克莫司還對其他免疫細(xì)胞以及免疫因子有影響。綜上所述他克莫司對各種免疫細(xì)胞都有一定影響,口服他克莫司的不良反應(yīng)有腎毒性、糖尿病、神經(jīng)毒性、高血壓、腹瀉等[5]。外用他克莫司軟膏所引

5、起的經(jīng)皮吸收對系統(tǒng)免疫會不會造成影響的問題值得深入探討,而特應(yīng)性皮炎是外用他克莫司軟膏安全性研究最多的疾病。美國FDA于2006年宣布在他克莫司和吡美莫司包裝上加黑框警告,以提醒可能罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn),該決定是基于他克莫司的已知作用機(jī)理、動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和病例報(bào)告[6].Becker等[7]報(bào)道一位56歲的口腔扁平苔蘚患者,使用幾種系統(tǒng)和局部的治療方法治療無效,病情頑固,遂于2002年5月外用0.1%他克莫司軟膏進(jìn)行治療,治療幾周后除了舌頭邊

6、緣的皮損外其他皮損好轉(zhuǎn),然而停藥后病情反復(fù),所以一直外用他克莫司軟膏,在2005年4月左側(cè)舌頭出現(xiàn)增長迅速的硬斑塊,病理活檢確認(rèn)了口腔鱗癌的診斷。外用他克莫司與癌癥的產(chǎn)生之間是否具有因果關(guān)系尚不能得到最后的確認(rèn),但是幾位患者使用他克莫司后發(fā)生了癌癥卻是事實(shí),根據(jù)Becker等病例報(bào)告和文獻(xiàn)復(fù)習(xí),在外用他克莫司使用者中,有19例出現(xiàn)癌癥,包括16例成年和3例兒童(小于16歲)。腫瘤出現(xiàn)的時間在外用他克莫司治療后的21-790天。腫瘤的類型

7、9例為淋巴瘤,10例為皮膚腫瘤,包括鱗狀細(xì)胞癌、皮膚肉瘤和惡性黑色素瘤,大多數(shù)皮膚腫瘤發(fā)生在使用藥物的區(qū)域,腫瘤的發(fā)生和局部使用此藥的持續(xù)時間和劑量有關(guān)。理論上,使用此藥的時間越長,系統(tǒng)暴露(血藥濃度)水平越高,腫瘤發(fā)生的機(jī)會就越大[7]。也有證據(jù)表明對于經(jīng)過腫瘤起始因子預(yù)處理過的小鼠皮膚,外用他克莫司能夠加速腫瘤形成過程,經(jīng)過他克莫司處理過的小鼠的淋巴結(jié)CD4\CD8比值降低,說明他克莫司所引起的免疫抑制是導(dǎo)致腫瘤生成的原因[7]。關(guān)

8、于外用他克莫司治療特應(yīng)性皮炎安全性的研究,92%的兒童患者[8]和76%的成人患者[9]他克莫司血藥濃度低于1ng/ml,而根據(jù)普特彼說明書介紹,成人AD患者單次或多次應(yīng)用0.1%他克莫司軟膏后,血中他克莫司峰濃度介于檢測不出至20 ng/ml之間,一項(xiàng)1391例患者的大樣本調(diào)查顯示,90%患者的血藥濃度值低于2ng/ml,這些均提示應(yīng)用他克莫司后存在低水平的吸收。他克莫司經(jīng)皮吸收的生物利用度估計(jì)在0.5%到5%之間,明顯比外用糖皮質(zhì)激

9、素高(小于1%),而他克莫司口服的生物利用度也僅在20%左右。在某些病理?xiàng)l件下皮膚的屏障功能被破壞,如嚴(yán)重AD或Netherton綜合征,可能導(dǎo)致外用他克莫司潛在的系統(tǒng)暴露增加,而且他克莫司的系統(tǒng)暴露水平與其皮膚應(yīng)用面積成正比[10]。令人關(guān)注的是血藥濃度為3-7ng/ml低水平暴露也能引起系統(tǒng)性副作用,如糖尿病、白細(xì)胞下降和腹瀉等[11]。腎組織中的他克莫司濃度比外周血濃度高,因此,他克莫司低水平暴露也能導(dǎo)致腎毒性[12]。本研究深入

10、探討長期外用他克莫司軟膏對特應(yīng)性皮炎患者的免疫力的影響,分析長期外用他克莫司軟膏所造成的系統(tǒng)吸收的問題,以及系統(tǒng)吸收的量會不會對T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK淋巴細(xì)胞的活性造成影響,以期對長期外用他克莫司軟膏的安全性問題做一探索。
   目的:
   外用他克莫司軟膏的安全性問題倍受關(guān)注,美國FDA于2006年宣布在他克莫司軟膏包裝上加黑框警告,以提醒可能罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn),這是FDA關(guān)于藥物副作用最嚴(yán)厲的警告,但是也有許多學(xué)

11、者并不認(rèn)同此觀點(diǎn),他們認(rèn)為外用他克莫司軟膏不會對系統(tǒng)的免疫力造成影響,因此不會增加罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn),為此本研究從長期外用他克莫司軟膏透皮吸收所導(dǎo)致的血藥濃度和對T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK淋巴細(xì)胞活性的影響入手進(jìn)行分析,探討長期外用他克莫司軟膏所引起的系統(tǒng)吸收的問題以及對特應(yīng)性皮炎患者的免疫力的影響,以期探討長期外用他克莫司軟膏的安全性問題。
   方法:
   1.選取12位特應(yīng)性皮炎患者,采用他克莫司軟膏(0.1%)治

12、療,一天外用2次,每次外用藥的劑量采用指尖單位法(FTU),即1FTU相當(dāng)于0.5g軟膏,相當(dāng)于成人的一只手面積(正反面),療程12個月,記錄他克莫司軟膏的使用總量。
   2.分別于治療前和治療12個月后抽取外周血采用流式細(xì)胞術(shù)檢測各淋巴細(xì)胞亞型。分別于治療前和治療12個月后采用cylex(化學(xué)發(fā)光法)檢測12位患者的CD4+T細(xì)胞ATP水平。分別于治療前和治療12個月后采用血液細(xì)胞分析儀測定12位患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)。
 

13、  3.分別于治療1周時和治療12個月后采用ELISA檢測12位特應(yīng)性皮炎患者的他克莫司血藥濃度。
   4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法:采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,治療前后CD3+T細(xì)胞百分比、CD4+T細(xì)胞百分比、CD4+T細(xì)胞ATP、CD8+T細(xì)胞百分比、CD4/CD8比值、NK細(xì)胞百分比、B細(xì)胞百分比、白細(xì)胞計(jì)數(shù)的差異比較采用配對t檢驗(yàn),治療一周時和治療12個月后的他克莫司血藥濃度差異的比較采用配對t檢

14、驗(yàn),計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,他克莫司軟膏的12月使用總量與治療前后CD4/CD8比值變化量的關(guān)系采用雙變量相關(guān)分析,均采用雙側(cè)檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。
   結(jié)果:
   1.治療前后CD3+T細(xì)胞百分比的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.080,P=0.303);治療前后CD4+T細(xì)胞百分比的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.728,P=0.482);治療前后CD4+T細(xì)胞ATP的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.848,p=0.

15、414);治療前后CD8+T細(xì)胞百分比的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.071,P=0.945);治療前后CD4/CD8比值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.387,P=0.706);治療前后NK細(xì)胞百分比的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.393,P=0.191);治療前后B細(xì)胞百分比的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.695,P=0.501);治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.346,P=0.736)。CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD

16、8+比值、NK細(xì)胞、B細(xì)胞治療前后百分比差值的均值依次是:0.667%、0.083%、0.021、1%、0.583%。
   2.治療1周時的他克莫司血藥濃度是1.73±0.48 ng/ml,治療12個月后為1.07±0.42 ng/ml,配對檢驗(yàn)t值為16.85(P=0.000),提示治療后的他克莫司血藥濃度明顯低于治療前,具有顯著差異(P<0.05)。
   3.他克莫司軟膏使用總量與治療前后Th/Ts比值變化量的相

17、關(guān)性分析:經(jīng)相關(guān)性分析,他克莫司軟膏12個月使用總量與Th/Ts比值變化量的相關(guān)系數(shù)為-0.396(P=0.203),沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即可以認(rèn)為兩者不具有相關(guān)性。
   結(jié)論:
   1.AD患者長期外用他克莫司軟膏存在低水平的系統(tǒng)吸收,系統(tǒng)吸收的量與皮膚屏障功能的狀態(tài)以及外用他克莫司軟膏的量密切相關(guān)。隨著AD皮膚炎癥的緩解,他克莫司的系統(tǒng)暴露水平也明顯下降。
   2.AD患者長期外用他克莫司軟膏所造成的系統(tǒng)吸

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