藏紅花酸固體分散緩釋片的研究.pdf

1、藏紅花酸(crocetin)為鳶尾科植物番紅花屬藏紅花(Crocus sativus L.)柱頭中的主要化學(xué)成分之一，又稱番紅花素、西紅花酸、反式藏花酸。藏紅花酸具有抗腫瘤、治療心血管疾病、抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗高血壓等藥理活性。藏紅花酸極難溶于水，在除吡啶和與吡啶相似的有機(jī)堿以外的常用有機(jī)溶劑中溶解度也極差，導(dǎo)致藏紅花酸體內(nèi)吸收差，口服生物利用度低，制劑開(kāi)發(fā)難度高。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于藏紅花酸的研究基本還處在起步階段，為了提高藏紅花酸的

2、溶解度和生物利用度，本文制備了藏紅花酸固體分散體，并對(duì)其體外釋放及大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行研究。為了進(jìn)一步提高生物利用度，減少給藥次數(shù)，本文在固體分散體的基礎(chǔ)上制備了藏紅花酸固體分散緩釋片，并對(duì)其體外釋放及Beagle犬體內(nèi)生物利用度進(jìn)行研究。本論文共分為以下五部分。
　　第一部分綜述
　　綜述主要分為兩部分:第一部分主要綜述了難溶性天然藥物增溶技術(shù)，包括制各包合物技術(shù)、共晶技術(shù)、固體分散體技術(shù)、微粉化技術(shù)和納米給藥技術(shù)等;第二部

3、分主要綜述了國(guó)內(nèi)外緩控釋制劑的發(fā)展概況，主要包括骨架型制劑、膜控型緩釋制劑、滲透泵型制劑等。
　　第二部分處方前研究
　　本部分建立了高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定藏紅花酸含量及溶出度并進(jìn)行驗(yàn)證。測(cè)定了藏紅花酸在不同介質(zhì)中的平衡溶解度，結(jié)果表明藏紅花酸難溶于水、0.1％ SDS溶液、0.1 mol·L-1HCL溶液和pH5.0 PBS溶液，在pH7.4 PBS溶液中溶解度較大。考察了藏紅花酸原料藥和固體分散體在水、0.1％

4、SDS水溶液、0.1mol·L-1 HCL溶液、pH7.4 PBS溶液四種介質(zhì)中的體外溶出度測(cè)定，并根據(jù)釋放結(jié)果選擇了水作為溶出介質(zhì)。
　　第三部分藏紅花酸固體分散體的制備、表征及大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究
　　本文考察了藏紅花酸固體分散體制備工藝，分別使用了三種不同的載體材料（PVPK30、PEG6000和F68），采用溶劑法和熔融法制備藏紅花酸固體分散體，并通過(guò)體外溶出度測(cè)定選擇最佳制備工藝，即使用溶劑法制備藏紅花酸固體分散體。

5、確定最佳制備工藝后，對(duì)PVPK30和磷脂進(jìn)行單因素考察，結(jié)果表明，磷脂對(duì)藏紅花無(wú)明顯的增溶作用，最終確定最佳處方中藏紅花酸和PVPK30的用量(1∶4)。通過(guò)平衡溶解度測(cè)定、體外溶出度測(cè)定、休止角測(cè)定和差示量熱掃描(DSC)測(cè)定對(duì)最佳處方進(jìn)行表征，結(jié)果表明藏紅花酸固體分散體(1∶4)體外釋藥較原料藥有明顯的增大，DSC結(jié)果表明藏紅花酸以無(wú)定形狀態(tài)在載體材料中高度分散，固體分散體制備成功。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)藏紅花酸固體分散體體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征，建

6、立了高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定藏紅花酸原料藥和固體分散體經(jīng)大鼠灌胃給藥后體內(nèi)血藥濃度。以藏紅花酸原料藥為對(duì)照，測(cè)定固體分散體經(jīng)大鼠灌胃給藥后體內(nèi)血藥濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藏紅花酸原料藥與固體分散體的血藥濃度曲線下面積AUC0-24分別為29.60和47.71（μg·h·mL-1）、最大血藥濃度Cmax分別為3.70和18.29（μg·mL-1）、達(dá)峰時(shí)間Tmax分別為2和0.5(h)，固體分散體相對(duì)于原料藥的平均相對(duì)生物利用度為161

7、.18％。
　　第四部分藏紅花酸固體分散緩釋片的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)
　　本部分以羥丙甲基纖維素(HPMC)作為水凝膠緩釋骨架材料制備藏紅花酸固體分散體(1∶4)緩釋片。通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)，確定了使用HPMC-K4M和HPMC-K15M(6∶4)作為緩釋骨架材料，MCC作為填充劑。通過(guò)對(duì)HPMC用量、MCC用量和壓力進(jìn)行正交設(shè)計(jì)，確定了緩釋片的最佳處方。為了減少緩釋片的吸濕性、增加穩(wěn)定性，使用歐巴代對(duì)緩釋片進(jìn)行包衣，并對(duì)溶解歐巴代的溶

8、劑濃度和包衣增重進(jìn)行考察，確定了最佳包衣處方。包衣后藥物吸濕性減少，包衣對(duì)藥物的釋放沒(méi)有明顯影響。對(duì)緩釋片進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果表明藥物含量為98.02％，制備昀藏紅花酸固體分散緩釋片昀性狀、重量差異、脆碎度、硬度等均符合相關(guān)規(guī)定，緩釋片在2、6、12、24h的釋放度分別為8％、22％、27％、34％，制備的藏紅花酸固體分散緩釋片體外具有較好的緩釋效果。藏紅花酸釋藥模型擬合結(jié)果表明，藥物體外釋放符合Higuchi模型。釋藥機(jī)制研究結(jié)果表明藏

9、紅花酸緩釋片的釋藥過(guò)程為骨架溶蝕過(guò)程，同時(shí)伴有少量擴(kuò)散。
　　第五部分藏紅花酸固體分散緩釋片Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究
　　本部分建立了高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定藏紅花酸原料藥、固體分散體和緩釋片經(jīng)Beagle口服后不同時(shí)間點(diǎn)的血漿藥物濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，原料藥、固體分散體和緩釋片的血藥濃度曲線下面積AUC0-24分別為33.74、39.64和86.06（μg·h mL-1），最大血藥濃度Cmax分別為3.79、10.