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文檔簡介
1、第一部分中國漢族人群先天性肥厚性幽門狹窄臨床特征
目的:探討中國漢族人群先天性肥厚性幽門狹窄(CHPS)的臨床發(fā)病特點(diǎn),為診斷、治療,以及遺傳易感基因研究和流行病學(xué)調(diào)查提供依據(jù)。
方法:對307例CHPS住院患兒的病歷資料進(jìn)行回顧性總結(jié)和分析,觀察項(xiàng)目包括患兒性別、發(fā)病年齡、體重變化、入院時(shí)電解質(zhì)及動(dòng)脈血?dú)馇闆r、B超檢查結(jié)果及合并其他先天性疾病情況。將發(fā)病10天內(nèi)治療者列為早期組,而超過10天者列為晚期組,比
2、較這兩組動(dòng)脈血?dú)?、電解質(zhì)及日平均體重增加的差別。
結(jié)果:307例患兒中男性262例,女性45例,發(fā)病年齡1~351天,去掉離散程度較大者6例,其余301例平均發(fā)病年齡23.8±13.0天?;純撼錾w重1.6~4.5kg,平均3.24±0.44kg;只有1對同卵雙胞胎同時(shí)患?。缓喜⑵渌忍煨约膊」?2例(20.2%),前二位的是心血管和消化系統(tǒng)的先天性異常。幽門環(huán)肌B超厚度3~8mm,平均5.4±1.1mm。早期組日平均體重
3、增加明顯大于晚期組,而低鉀血癥、低氯血癥及高碳酸血癥發(fā)生率明顯低于晚期組(P<0.05);血鈉與血pH值無顯著性差異。
結(jié)論:中國漢族人群CHPS以男性為主,發(fā)病年齡為3~5周,幽門環(huán)肌厚度5.4±1.1mm,合并其它先天性疾病比例較高,但家庭聚集發(fā)病少見。對于在出生后3~5周內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)性嘔吐患兒,應(yīng)高度警惕CHPS,并應(yīng)盡快診治,以減少低氯低鉀性堿中毒的發(fā)生,避免病情進(jìn)一步惡化。
第二部分 CHPS核心家系
4、的全基因組芯片掃描分析
目的:從全基因組范圍內(nèi)探索CHPS發(fā)病相關(guān)基因。
方法:對由19個(gè)患兒及父母組成的核心家系,采用Affymetrix公司的SNP 6.0基因芯片進(jìn)行全基因組芯片掃描,并用golden helix 6.4軟件包的FBAT模塊進(jìn)行分析,搜索與CHPS發(fā)病相關(guān)的基因及位點(diǎn),對所發(fā)現(xiàn)的有顯著性意義的位點(diǎn),進(jìn)一步根據(jù)基因的功能及P值,選擇候選基因。
結(jié)果:以p值達(dá)10-5為判定標(biāo)準(zhǔn)
5、,總共發(fā)現(xiàn)105個(gè)SNP位點(diǎn),通過初步篩選,發(fā)現(xiàn)位于硫氧還蛋白相關(guān)跨膜蛋白1基因(thioredoxin-related transmembrane protein 1,TMX)上的多態(tài)性位點(diǎn)rs7161242與中國漢族人群CHPS發(fā)病相關(guān)聯(lián)。
結(jié)論:TMX基因的rs7161242位點(diǎn)與中國漢族人群CHPS發(fā)病相關(guān)聯(lián)。
第三部分 TMX基因與先天性肥厚性幽門狹窄遺傳易感性的關(guān)聯(lián)
研究目的:探索T
6、MX多態(tài)性位點(diǎn)rs7161242[c.492T>G]及rs7160810[c.648G>A]與CHPS發(fā)病的相關(guān)性。
方法: 應(yīng)用PCR及測序的方法,對多態(tài)性位點(diǎn)rs7161242及rs7160810進(jìn)行基因分型,對22個(gè)核心家系進(jìn)行TDT分析,進(jìn)一步對31例CHPS患兒與60名正常對照采用病例-對照研究,來探索這兩個(gè)SNP位點(diǎn)與CHPS發(fā)病的相關(guān)性,并利用在線軟件對這兩個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行生物信息分析,研究其多態(tài)性與TMX基
7、因結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)系,進(jìn)一步利用免疫組化方法來研究TMX基因表達(dá)與CHPS發(fā)病的關(guān)系。
結(jié)果:測序結(jié)果驗(yàn)證了芯片掃描的準(zhǔn)確性,未發(fā)現(xiàn)新的突變位點(diǎn);患兒、父母及正常對照者組內(nèi)這兩個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)的Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)均P>0.05,TDT檢驗(yàn)提示多態(tài)性位點(diǎn)rs7161242的G等位基因及rs7160810的A等位基因的均與CHPS發(fā)病相關(guān),其P值分別為2.0×10-4和5.699×10-5;連鎖不平衡分析結(jié)果提
8、示:這兩個(gè)位點(diǎn)的r2為0.757,D'值為0.893,成緊密連鎖。病例-對照研究提示rs7160810位點(diǎn)A等位基因純合子患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(OR=3.932,95%CI:1.545~10.006,=8.924,P=0.012);rs7161242位點(diǎn)G等位基因純合子患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(OR=4.222,95%CI:1.655~10.772,=9.630,P=0.002)。在線分析發(fā)現(xiàn)多態(tài)位點(diǎn)rs7161242位于第6 外顯子剪接受點(diǎn)(ac
9、ceptor site) 區(qū)域內(nèi),會(huì)導(dǎo)致熵值和自由能的改變。Rs7161242位點(diǎn)的TT基因型的最大熵低于GG基因型(-19.55VS-22.22),所轉(zhuǎn)錄的RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)的自由能也低于GG基因型;rs7160810位點(diǎn)GG基因型的最大熵也低于AA基因型,所轉(zhuǎn)錄的RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)的自由能也低于AA基因型,提示rs7161242位點(diǎn)的GG基因型及rs7160810位點(diǎn)的AA基因型相對不穩(wěn)定,且其轉(zhuǎn)錄的mRNA也相對不穩(wěn)定。免疫組化結(jié)果提
10、示TMX基因在幽門平滑肌細(xì)胞膜和細(xì)胞漿表達(dá),未發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞核中表達(dá)。采用Image-Pro Plus 6.0(IPP)圖像分析系統(tǒng)測量陽性細(xì)胞平均光密度值(IOD mean,MOD),半定量分析發(fā)現(xiàn)TMX基因在CHPS患兒幽門部平滑肌的表達(dá)量明顯弱于正常對照者(0.117±0.033 VS 0.229±0.044,P<0.001)。
結(jié)論:
1、TMX基因的多態(tài)性位點(diǎn)rs7161242[c.492T>G]及rs
11、7160810[c.648G>A]與中國漢族人群CHPS發(fā)病密切相關(guān)。Rs7161242位點(diǎn)GG基因型及rs7160810位點(diǎn)AA基因型是CHPS患病的危險(xiǎn)因素。
2、TMX基因的兩個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)rs7161242[c.492T>G]及rs7160810[c.648G>A]會(huì)影響RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)。
3、TMX基因在平滑肌細(xì)胞膜及細(xì)胞漿中表達(dá),未發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞核中表達(dá)。
4、TMX基因在CHPS患兒的幽
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