可溶性pMHC二聚體通過抑制腦組織T細胞的浸潤緩解2D2Tg小鼠EAE.pdf

1、小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）是研究人類多發(fā)性硬化（MS）最常用的動物模型，是自身反應性T細胞應答誘導的自身免疫性疾病。MOG35-55誘導的C57BL/6（B6）小鼠EAE模型，具有十分明確的T細胞識別表位，可誘導自身反應性MOG35-55/I-Ab特異性T細胞應答，造成組織損傷。實驗室前期研究顯示可溶性MOG35-55/I-Ab二聚體對MOG35-55抗原肽誘導的C57BL/6小鼠EAE的發(fā)生發(fā)展具有抑制作用。本研究中我們選

2、擇MOG35-55/I-Ab特異性的TCR轉(zhuǎn)基因小鼠（2D2 Tg小鼠）建立EAE模型，用本室前期構(gòu)建可溶性MOG35-55/I-Ab二聚體對其進行干預，深入研究可溶性pMHC二聚體抑制自身反應性T細胞及EAE發(fā)展進程的機制。結(jié)果顯示，可溶性MOG35-55/I-Ab二聚體能夠抑制2D2Tg小鼠EAE的發(fā)生發(fā)展。其可能機制為，抑制自身反應性T細胞浸潤入CNS和抑制致炎性細胞因子IFNγ和IL-17的分泌及其相應轉(zhuǎn)錄因子的表達。論文主要包

3、括兩個部分，主要內(nèi)容與結(jié)果如下：
　　一、MOG35-55誘導的2D2Tg小鼠EAE模型的建立及可溶性MOG35-55/I-Ab
　　二、聚體的干預作用
　　抗原肽MOG35-55可誘導2D2Tg小鼠發(fā)生嚴重的EAE，與C57BL/6小鼠的EAE模型相比，2D2 Tg小鼠EAE表現(xiàn)為臨床評分增高（3.8±0.5vs.2.9±0.4,P<0.05），發(fā)病起始時間與發(fā)病高峰時間提早（10.9±0.63vs.13.9±0.6

4、3，P<0.05;14.7±1.1vs.20.1±0.18,P<0.05），以及死亡率增高(4/10vs.0/12，P<0.05)。在該模型中應用可溶性MOG35-55/I-Ab二聚體能夠改善2D2 Tg小鼠EAE的臨床表現(xiàn)（3.8±0.5 vs.1.9±0.5，P<0.05），并提高小鼠生存率（0/5vs.4/10，P<0.05）。
　　二、可溶性MOG35-55/I-Ab二聚體抑制2D2Tg小鼠EAE發(fā)生發(fā)展的機制
　　

5、在誘導的2D2Tg小鼠EAE模型中，檢測小鼠腦及脾臟致炎性T細胞的比例及其分泌細胞因子和相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的情況。結(jié)果顯示，可溶性MOG35-55/I-Ab二聚體可顯著抑制T細胞的腦組織浸潤（誘導組45.16％±8.48％vs.干預組10.87％±10.15％，P<0.05），并減少IFNγ+與IL-17+T細胞在腦總單個核細胞的數(shù)量，降低腦組織的IFNγ+與IL-17+mRNA水平。
　　結(jié)論及意義可溶性MOG35-55/I-Ab二聚