基于APOEε4分型的阿爾茨海默病組學數(shù)據(jù)挖掘及藥靶發(fā)現(xiàn).pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)是65歲及65歲以上人群中最常見的一種癡呆癥，以伴隨有明顯病理改變(例如淀粉樣蛋白斑(Abeta)及神經(jīng)纖維纏結(jié)(Tau))的認知功能障礙為特征，并且具有一定的遺傳易感性。最常見的非家族性AD——遲發(fā)型AD病因極為復雜，但APOEε4是公認的AD易感因子。AD APOEε4攜帶者與非攜帶者在的病理和臨床表現(xiàn)不同，對藥物治療反應(yīng)性也不同，表明兩者的發(fā)病機制與藥靶不同，亟需整合研究

2、和分層治療。單基因水平的研究對復雜性疾病而言已不能滿足現(xiàn)代精確醫(yī)學的要求，AD組學數(shù)據(jù)庫為在系統(tǒng)水平上研究AD提供契機，利用現(xiàn)有的大數(shù)據(jù)分析手段，從中挖掘出前所未知的疾病生物學信息和新的藥靶。
　　本課題以AD APOEε4攜帶者與非攜帶者之間的差異性作為基礎(chǔ)，利用公共及申請數(shù)據(jù)庫，采用GWAS、遺傳學、系統(tǒng)藥理學、統(tǒng)計學以及圖論等方法以及分子生物學實驗技術(shù)，構(gòu)建差異共表達網(wǎng)絡(luò)與蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，對ADAPOEε4攜帶者與非攜帶

3、者之間的遺傳和基因表達差異進行探索和新藥靶的發(fā)現(xiàn)。
　　研究結(jié)果表明:①AD APOEε4攜帶者與非攜帶者之間存在著明顯的遺傳異質(zhì)性，AD APOEε4非攜帶者特異性易感位點rs6816078與單倍型塊rs28604990-rs7955747與腦脊液生物標記物（Abeta和Tau）相關(guān)。②AD APOEε4攜帶者與非攜帶者存在特異性共表達模塊（攜帶者中有violet和darkmagenta模塊，非攜帶者中有l(wèi)ightcyan模塊）

4、，AD APOEε4攜帶者的模塊具有顯著的遺傳基礎(chǔ)。AD APOEε4攜帶者與非攜帶者的特異性共表達模塊中的ACLY, GAD2，DDIT3等基因是潛在AD藥物的靶標。③AD APOEε4攜帶者與非攜帶者之間存在很多不同的易感基因，實驗驗證進一步表明AD APOEε4攜帶者的關(guān)鍵基因FYN和CAMK2A/2B的蛋白表達水平受到APOEε4的調(diào)控，并且發(fā)現(xiàn)FYNsiRNA可顯著逆轉(zhuǎn)APOEε4對神經(jīng)軸突的毒性作用。
　　本研究首次在