治療阿爾茨海默病的多肽的藥效學研究.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是一種以老年人記憶和認知功能損傷為臨床表征的神經(jīng)退行性疾病。AD是老年癡呆疾病中最常見的形式,病理特征包括A?聚集形成的老年斑(senileplaques,SP)、Tau蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(neurofibrillarytangles,NFT)、神經(jīng)元丟失導致的腦萎縮、膠質(zhì)增生以及炎癥。在AD的發(fā)病過程中,Aβ扮演著重要的角色。Aβ是新陳代謝的自然產(chǎn)物,由39-42

2、個氨基酸組成,由β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶水解加工淀粉樣前體蛋白(APP)產(chǎn)生。大量的研究表明,Aβ的聚集在AD的發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵性作用。Aβ單體聚集形成的可溶性的寡聚體是引發(fā)神經(jīng)細胞毒性的主要原因,而氧化應激與炎癥反應是其誘發(fā)細胞毒性的主要機制。
　　到目前為止,盡管不能確定AD的發(fā)生是否伴隨氧化應激反應,但是,氧化應激反應在AD的病程進展中發(fā)揮著重要的作用。氧化應激過程中Aβ聚集物能夠誘導活性氧(Reactiveo

3、xygenspecies,ROS)的過度產(chǎn)生。產(chǎn)生的ROS可能損傷包括蛋白、脂質(zhì)以及DNA在內(nèi)的多種類型的生物大分子。雖然脂質(zhì)過氧化反應產(chǎn)生的丙二醛(MDA)具有神經(jīng)毒性,尤其是可能導致蛋白質(zhì)變性,影響蛋白質(zhì)功能,但是脂質(zhì)過氧化本身可以通過直接損傷細胞膜結構的完整性導致細胞凋亡甚至死亡。另一方面,據(jù)報道,在AD病人的腦中,對ROS具有解毒作用的內(nèi)源性的抗氧化物酶的水平降低。其中超氧化物歧化酶(SOD)與谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)

4、是最主要的抗氧化物酶,能夠抵抗自由基誘導的氧化性損傷,發(fā)揮細胞保護作用。此外,Aβ聚集物能夠激活小膠質(zhì)細胞,促進前炎癥細胞因子諸如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素1β(IL-1β)的釋放,進而促進下游炎癥級聯(lián)反應的發(fā)生。因此,在AD的修飾型藥物研發(fā)過程中,降低Aβ42聚集引起的神經(jīng)毒性、抑制Aβ42誘導產(chǎn)生的氧化應激以及前炎癥細胞因子的釋放成為治療與預防AD的可行性計策。
　　在先前的研究工作中,實驗室以Aβ單體為靶分子,利用

5、噬菌體展示技術,從環(huán)型七肽庫中經(jīng)過三輪篩選、富集、洗脫得到了能夠特異性與Aβ結合的多肽,并命名為XD3。本文在原來研究的基礎上,對XD3在體內(nèi)以及體外水平的藥效學進行了研究。
　　在細胞水平研究結果表明,多肽XD3能夠抑制Aβ42誘導產(chǎn)生的神經(jīng)細胞毒性;通過減少活性氧(ROS)以及氧化型谷胱甘肽(GSSG)的生成,增加還原型谷胱甘肽GSH的含量,增強SOD、GSH-Px的活性降低Aβ42誘導產(chǎn)生的氧化應激反應;此外,XD3可以下調(diào)