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文檔簡(jiǎn)介
1、【背景】
GDDR(GastricDrasticDown-Relatedgene)是我們課題組率先發(fā)現(xiàn)并登陸GenBank的基因,編碼推導(dǎo)其翻譯蛋白為18.31kDa的分泌蛋白。我們前期研究發(fā)現(xiàn)GDDR特異性表達(dá)于胃腸道粘膜上皮,高豐度表達(dá)于胃粘膜,表達(dá)位置為胃粘膜表層上皮小凹細(xì)胞。
胃粘膜層中合成并分泌大量保護(hù)胃粘膜的蛋白,含量最豐富的是糖蛋白分子Mucin,其次是三葉草因子家族TFF(trefoilfactorf
2、amily)。三葉草因子家族中的TFF1、TFF2在胃粘膜的良惡性疾病中發(fā)揮了多種功能。TFF是重要的胃粘膜保護(hù)和修復(fù)分子,可通過(guò)調(diào)節(jié)胃粘膜細(xì)胞的增殖、分化和凋亡,促進(jìn)細(xì)胞-細(xì)胞粘附以及細(xì)胞-基質(zhì)粘附,促進(jìn)細(xì)胞遷移,調(diào)節(jié)粘蛋白和胃酸的分泌,促進(jìn)胃粘膜損傷后新生血管形成等多種途徑發(fā)揮胃粘膜保護(hù)功能。TFF在胃癌中既可通過(guò)抑制腫瘤增殖發(fā)揮其抑癌作用,又能促進(jìn)腫瘤侵襲發(fā)揮促癌作用。
研究表明,GDDR可與TFF1、TFF2特異性結(jié)合
3、并共同特異表達(dá)于正常胃粘膜上皮,我們前期實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)GDDR能上調(diào)TFF1的表達(dá)。因此我們認(rèn)為GDDR也在胃粘膜的良惡性疾病中具有重要的功能,作用機(jī)制可能與TFF分子密切相關(guān)。本課題圍繞GDDR在胃癌和胃粘膜保護(hù)中的作用進(jìn)行了初步探討。
【目的】
分析GDDR與胃癌診斷及預(yù)后的相關(guān)性;研究GDDR與TFF1的結(jié)合在胃癌中的作用;建立GDDR遺傳修飾小鼠模型;探討GDDR的胃粘膜保護(hù)作用;制備GDDR單克隆抗體。
4、 【方法】
利用免疫組化Real-timePCR分析GDDR在正常胃粘膜、胃癌和細(xì)胞系中的表達(dá)水平,結(jié)合胃癌患者的臨床病理和隨訪(fǎng)資料分析GDDR與胃癌預(yù)后的相關(guān)性;通過(guò)GDDR位點(diǎn)突變使其蛋白不能與TFF1結(jié)合后分析對(duì)細(xì)胞表型的影響;建立GDDR轉(zhuǎn)基因小鼠并購(gòu)買(mǎi)GDDR基因敲除小鼠,并利用小鼠胃粘膜損傷模型分析GDDR的胃粘膜保護(hù)作用;應(yīng)用雜交瘤技術(shù)制備GDDR單克隆抗體。
【結(jié)果】
GDDR在所有癌旁正
5、常組織及組織芯片的正常胃粘膜中都陽(yáng)性表達(dá),在胃癌中的陽(yáng)性率明顯降低,細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)也說(shuō)明GDDR在胃癌細(xì)胞系的表達(dá)較胃粘膜細(xì)胞系明顯降低,且GDDR的低表達(dá)與腫瘤的低分化及生存率明顯相關(guān);成功構(gòu)建了GDDR位點(diǎn)突變載體及建立了穩(wěn)定轉(zhuǎn)染pcDNA3.1(+)-GDDRmut的人胃癌SGC-7901細(xì)胞系。Real-timePCR結(jié)果表明,GDDR及GDDRmut都能促進(jìn)TFF1的表達(dá),GDDR突變后也可能具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用,但與未突變
6、時(shí)相比,抑制效應(yīng)較弱;未發(fā)現(xiàn)GDDRmut的促細(xì)胞凋亡及調(diào)控VEGF表達(dá)的現(xiàn)象;成功構(gòu)建Capn8-GDDR-IRES-EGFP轉(zhuǎn)基因小鼠;利用GDDR基因敲除、轉(zhuǎn)基因和野生型小鼠進(jìn)行急性胃粘膜損傷實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),GDDR的功能缺失與胃粘膜損傷的嚴(yán)重程度有關(guān),可能是一種新的胃粘膜保護(hù)分子;成功制備了GDDR單克隆抗體。
【結(jié)論】
本研究說(shuō)明GDDR可能是胃癌中一種新的候選抑癌基因,在腫瘤基因診斷和治療中具有應(yīng)用前景;GDD
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