2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、目的:BZYX是從一系列茚酮類衍生物中篩選得到的具有雙結(jié)合位點(diǎn)的新型膽堿酯酶抑制劑。本研究通過考察該化合物拮抗膽堿酯酶活性、增強(qiáng)記憶損傷模型動(dòng)物的認(rèn)知能力以及對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用,系統(tǒng)評(píng)價(jià)BZYX對(duì)Alzheimer病的療效,為其臨床試驗(yàn)提供藥效學(xué)依據(jù)。
   方法:應(yīng)用改良的Ellman's assay檢測(cè)BZYX與其他四種已上市的膽堿酯酶抑制劑的酶抑制活性。應(yīng)用腹腔注射氫溴酸東莨菪堿、皮下注射亞硝酸鈉和灌胃給予40%乙醇分別

2、造成嚙齒類動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶獲得障礙、記憶鞏固障礙和記憶再現(xiàn)障礙。小鼠被動(dòng)回避試驗(yàn)和大鼠八臂迷宮試驗(yàn)分別檢測(cè)BZYX增強(qiáng)嚙齒類動(dòng)物認(rèn)知能力的作用。BZYX的保護(hù)作用在大鼠髓質(zhì)嗜鉻瘤細(xì)胞PC12上進(jìn)行。MTT assay檢測(cè)不同濃度BZYX下400μM過氧化氫(H2O2)處理后PC12細(xì)胞的存活率,同時(shí),采用Annexin V-FITC/Propidium iodide(PI)凋亡試劑盒和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)不同條件下PC12細(xì)胞凋亡情況。JC-1染

3、色和DCFH-DA染色分別檢測(cè)線粒體膜電位(△ψm)和ROS含量的變化。Western Blotting檢測(cè)凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)量的變化。
   結(jié)果:Ellman's實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,BZYX能有效地抑制乙酰膽堿酯酶的活性,IC50BZYX:0.058±0.022μM;多奈哌齊:0.019±0.004μM;利伐斯的明:3.81±2.81μM;加蘭他敏:3.01±1.85μM;哈伯因:0.053±0.016μM。同時(shí),BZYX較其它上市

4、藥物對(duì)膽堿酯酶具有更好的選擇性,對(duì)乙酰膽堿酯酶的選擇性高于丁酰膽堿酯酶4426倍。小鼠被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)和大鼠八臂迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,BZYX對(duì)東莨菪堿、亞硝酸鈉、乙醇所致的動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶獲得、鞏固和再現(xiàn)障礙有很好的逆轉(zhuǎn)作用,效果與多奈哌齊和利伐斯的明相當(dāng)。BZYX能有效地對(duì)抗400μM H2O2所致的PC12細(xì)胞損傷。細(xì)胞形態(tài)學(xué)顯示,400μM H2O2處理后PC12細(xì)胞數(shù)量明顯減少,大部分細(xì)胞突觸消失并呈圓形,有些細(xì)胞破裂成細(xì)胞碎片。0.1和

5、1.0μMBZYX能明顯改善細(xì)胞的狀態(tài)。MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,400μM H2O2能顯著地降低PC12細(xì)胞的存活率(40%),0.1、0.5和1.0μM BZYX能有效地增加細(xì)胞存活率(83.2±3.7%,79.1±2.3%和89.6±3.4%),并呈劑量依賴性。Annexin V-FITC細(xì)胞凋亡檢測(cè)和流式細(xì)胞術(shù)顯示出與MTT法相同的結(jié)果。JC-1染色結(jié)果顯示,0.1和1.0μM BZYX顯著地逆轉(zhuǎn)H2O2導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)線粒體膜電位的下降

6、。DCFH-DA染色結(jié)果表明,400μM H2O2處理PC12細(xì)胞1 h,能增加細(xì)胞平均綠色熒光強(qiáng)度2.4倍。0.1和1.0μM BZYX能顯著減少ROS的生成。Western Blotting結(jié)果顯示,BZYX預(yù)處理組能上調(diào)procaspase3和xIAP蛋白的表達(dá),下調(diào)磷酸化JNK,p53的蛋白表達(dá)和caspase3的裂解。
   結(jié)論:以上結(jié)果驗(yàn)證了BZYX對(duì)東莨菪堿、亞硝酸鈉、乙醇所致的動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶獲得、鞏固和再現(xiàn)障礙有

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